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Atlas del Genoma del Cáncer - Estudio de caso: cáncer cerebral

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Atlas del Genoma del Cáncer - Estudio de caso: cáncer cerebral

“Un atlas no es un punto final”, dijo el doctor Cameron Brennan, neurocirujano del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) de la ciudad de Nueva York. “Sin embargo, los primeros resultados del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) han identificado nuevas mutaciones en el glioblastoma multiforme y trazan un mapa del panorama molecular que podría conducirnos en realidad a un lugar muy importante”.

Cuando no se encuentra en el quirófano o está ayudando a pacientes, el doctor Brennan dirige un laboratorio que estudia la forma más común de cáncer de cerebro, el glioblastoma multiforme (GBM), el primer tipo de cáncer analizado por el TCGA. La mayoría de los pacientes con esta forma mortal de cáncer viven de 12 a 15 meses después de ser diagnosticados; menos de 10 % llegan al umbral de los cinco años de supervivencia.

“Afortunadamente, el gioblastoma es un tipo de cáncer relativamente poco común”, indicó el doctor Brennan. Sin embargo, durante décadas no ha habido mucho progreso en su tratamiento. “Hacemos lo mejor que podemos para extirpar con cuidado tanto tumor como sea posible”, explicó el cirujano; “pero, con gliomas malignos, por lo general no se pueden extirpar todas las células del tumor. Dependemos de la radiación y de la quimioterapia para reducir la enfermedad restante. Esta terapia regular es el punto de partida común para tratar todas las formas de GBM y casi siempre es inadecuada”.

Las posibilidades son diferentes con otros tipos de cáncer. El cáncer de seno y el cáncer de pulmón son ejemplos en donde los investigadores han identificado mutaciones particulares o patrones de expresión génica que relacionan a ciertos grupos de pacientes con un tratamiento determinado.

Hasta ahora, el GBM ha demostrado ser resistente a este enfoque. Actualmente, la Red de Investigación del TCGA para el GBM ha descubierto cuatro “patrones moleculares” distintos que pueden corresponder a distintos subtipos de dicho tumor. “Para los pacientes con GBM”, indicó el doctor Brennan, “cualquier avance hacia mejores tratamientos es urgente, y hay un parecer general de que esto consistirá en el tratamiento de tumores individuales basándose en las características moleculares. Este es un paso inmenso en esa dirección”. Para quienes concibieron y para quienes investigan por medio del TCGA, este es un indicio poderoso de que la información contenida en el atlas puede proporcionar un cuadro completo de la enfermedad y puede ayudar a los médicos a establecer una mejor relación entre pacientes y tratamientos con base en el subtipo de cáncer que padecen. 

Uso de los resultados del TCGA para investigar la biología del cáncer

Expansión del universo de la ciencia del cáncer

Aún queda mucho trabajo por hacer; sin embargo, estudios como estos están claramente encaminados hacia resultados clínicos. Del mismo modo que con las subclases del TCGA, este trabajo está sentando las bases para terapias dirigidas a clases de cánceres, y los médicos clínicos ya están aprovechando dichas nociones para ubicar a pacientes recientemente diagnosticados en un contexto significativo.

Parece ser sólo una cuestión de tiempo para que los investigadores que se están concentrando en estos genes y rutas presenten tratamientos prometedores. Y, a la larga, dice el doctor Brennan, “la decodificación del genoma del cáncer es el comienzo y creo que vamos a ver que se abordan problemas que hoy ni siquiera podemos imaginarnos”.

El doctor Brennan enfatiza que los patrones moleculares que se encontraron en el GBM no son de ninguna manera “la respuesta que podamos llevar directamente a la clínica para tratar a los pacientes”. Todavía no. Sin embargo, él plantea que “Siempre que uno ve que la genética del cáncer sigue un patrón, como el que vemos en estos subtipos moleculares del GBM, existe la posibilidad de que los tumores de los pacientes puedan reflejar este patrón en respuesta a un tratamiento específico. Esto es particularmente relevante a medicamentos en estudios clínicos que se enfocan en las rutas de señalización celular”.

Para seguir con esta pista, el doctor Brennan, junto con el doctor Eric Holland y sus colegas del Centro Oncológico (MSKCC), emprendió otro estudio para ver si podría haber formas diferentes de definir y quizás de aprovechar las rutas de señalización celular asociadas con cada subtipo de GBM a fin de mejorar, de ser posible, las estrategias de tratamiento para los pacientes.

“La señalización celular es una parte vital de la biología de todos los tipos de cáncer, incluidos los gliomas”, explicó el doctor. La señalización celular, también conocida como transducción de señal, describe con más frecuencia el proceso mediante el cual receptores en la superficie de la célula interceptan o captan señales químicas procedentes del exterior de la célula y las transmiten hacia el interior de la misma, lo que desencadena un flujo de reacciones químicas que promueven la función y el crecimiento celular.  

“Queríamos ver si aparecían patrones en la activación de las rutas de transducción de señal al examinar exactamente las mismas proteínas codificadas que se alteraron en los tumores de GBM”, dijo el doctor Brennan. Los investigadores de GBM han estado interesados por mucho tiempo en la señalización que ocurre en la ruta de los receptores de tirosina cinasa (TKR), porque esta ruta es anormalmente activa en las células cancerosas. La TKR es un conjunto de enzimas que funcionan como un interruptor de “encendido” o “apagado” en muchas funciones celulares y está con frecuencia en el blanco de una clase de fármacos de quimioterapia. El estudio, el cual midió la actividad en un número de proteínas de rutas de señalización, fue más extenso que cualquier otro estudio llevado a cabo anteriormente acerca del glioblastoma multiforme.

En lugar de usar tejido del TCGA, los investigadores tomaron muestras de tumor de 27 pacientes con gliomas durante la cirugía, con el fin de que su trabajo proporcionara una prueba de los subtipos y de las rutas del TCGA contra un conjunto independiente de datos. Mediante el análisis de las proteínas presentes en los tumores, encontraron tres patrones diferentes de rutas de transducción de señal con pocas superposiciones.

Un patrón estaba relacionado con concentraciones más elevadas del EGFR, una proteína que si se produce en concentraciones anormalmente altas puede causar que las células se dividan en forma desmesurada. Un segundo patrón estaba relacionado con la producción excesiva del PDGFB, uno de la familia de los factores de crecimiento que normalmente tiene un papel importante en la formación de vasos sanguíneos. La producción excesiva del PDGFB puede llevar al crecimiento y a la división celular relacionada con cáncer y se conoce como un generador potente de gliomas en modelos murinos. El tercer patrón estaba notablemente relacionado con concentraciones bajas de proteína neurofibromina tipo 1 (NF1), un gen previamente identificado como la causa de la neurofibromatosis tipo 1, una enfermedad hereditaria, poco común, definida por el crecimiento descontrolado de tejido, especialmente en el sistema nervioso.

Cuando los investigadores analizaron las 278 muestras del TCGA para ver si había mutaciones en los genes que codifican dichas proteínas, había muy poca superposición entre las 163 muestras en donde una de las tres había mutado; lo cual sugiere que hay tres subclases distintas de la enfermedad. Análisis ulterior mostró que las tres subclases definidas por las proteínas de señalización coincidían con los subtipos correspondientes de GBM en los datos del TCGA que se basaron en cambios genéticos.

El hallazgo de estos patrones de cambios moleculares en las subclases de GBM es un paso fundamental hacia la formulación práctica y pruebas de tratamientos, explicó el doctor Brennan. Si no tuviéramos una idea clara de los subtipos moleculares, nos enfrentaríamos a una tarea abrumadora en cada paciente con GBM que se presentara: literalmente un gran número de genes podrían ser parte del problema y la adaptación de la terapia se reduciría a una adivinanza.

“Ahora podemos clasificar sus tumores y tomar en cuenta solo unas pocas características clave para ver si podemos ubicarlos en una de las subclases descubiertas por el TCGA. Si es así, nosotros estamos haciéndolo en el MSKCC y parece que podemos hacerlo, entonces tenemos cierta idea de las rutas que se alteran ordinariamente en ese grupo y podemos enfocarnos en las que parecen ser importantes”.

A medida que los científicos ahora comienzan a investigar cada subtipo, no hay más límites. Los investigadores y los oncólogos ya están comenzando a presentar sus datos en el contexto del Atlas del Genoma del Cáncer. En algunos casos se están volviendo a analizar los estudios clínicos en curso o ya concluidos, teniendo en cuenta la posibilidad de que haya respuestas diferentes entre los subtipos. “Los comentarios en el mundo científico giran en torno a este nuevo cuadro”, afirmó el  doctor Brennan. “El atlas proporciona una referencia común para ayudar a los investigadores a explorar y a comunicar sus resultados”.