En 1971, el Dr. Alfred Knudson propuso la hipótesis de golpes dobles (two-hit hypothesis, en inglés) para explicar el inicio en una etapa temprana en sitios múltiples del cuerpo de una forma heredada de cáncer conocida como retinoblastoma hereditario, El heredar una copia de línea germinal de un gen dañado presente en cada célula del cuerpo no era suficiente para permitir que este cáncer se desarrollara. Sin embargo, un segundo golpe a (o pérdida de) la copia buena en el par de genes podría ocurrir somáticamente, produciendo cáncer. Esta hipótesis pronosticó que la probabilidad de que un portador de mutación de línea germinal obtuviera una segunda mutación somática en cualquiera de los sitios múltiples en las células de su cuerpo era mucho mayor que la probabilidad de que un no portador obtuviera dos golpes en la misma célula.

Los supresores de tumor actúan recesivamente a nivel fenotípico (ambos alelos deben ser mutados/perdidos para que se desarrolle el cáncer), pero la mutación de línea germinal de "primer golpe" a nivel genotípico es en realidad heredada de un modo autosómico dominante.