Hay varias maneras en que una célula puede sufrir pérdida de heterocigosidad. Un cromosoma completo que contiene un alelo normal se puede perder debido a una falla de los cromosomas de segregarse apropiadamente durante la mitosis (no disyunción). Alternativamente, un intercambio no balanceado de material genético puede ocurrir en un proceso conocido como translocación, resultando en la pérdida de una región cromosómica conteniendo el gen normal. Algunas veces cuando un gen normal se pierde, una reduplicación del cromosoma restante con un gen anormal ocurre, dejando a la célula con dos copias de genes anormales. Los genes normales también pueden perderse durante los eventos de recombinación mitótica normales o como consecuencia de una mutación de punto en el segundo alelo, conduciendo a la inactivación de la contraparte normal.