A cualquier substancia "extraña" capaz de provocar una respuesta inmune se le conoce como antígeno. Un antígeno puede ser una célula "extraña" completa, una bacteria o un virus, una proteína codificada por el CMH o aún una porción de una proteína de un organismo extraño.

Los marcadores distintivos en los antígenos que activan una respuesta inmune se conocen como epítopes. Cuando los tejidos o las células de otro individuo entran a su cuerpo portando estos epítopes antigénicos "extraños", sus células inmunes responden. Esto explica el por qué los tejidos trasplantados pueden ser rechazados como extraños y por qué los anticuerpos se unirán a ellos.