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Fármacos dirigidos activos contra el cáncer de seno HER-2 positivo: preguntas y respuestas

  • Publicación: 29 de febrero de 2008
  • Actualización: 1 de junio de 2014

Puntos clave

  • ALTTO fue un estudio clínico diseñado para determinar si la combinación del anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptina) y el fármaco lapatinib (Tykerb) era más eficaz para el tratamiento de una forma de cáncer de seno conocida como HER2/ErbB2 positivo al combinarse con quimioterapia, que el tratamiento con uno solo de los fármacos. (Pregunta 3)
  • Trastuzumab, fármaco producido en los años noventa, se une a la parte de la proteína HER2 que se sitúa en la superficie externa de la célula cancerosa. (Pregunta 4)
  • Lapatinib es un fármaco de molécula pequeña que se administra por vía oral y está diseñado para atacar objetivos múltiples. Es un inhibidor de la tirosina cinasa que ingresa en la célula cancerosa y se puede unir a la parte de la proteína HER2 que se sitúa justo por debajo de la cara externa de la membrana celular. Los resultados de ALTTO no mostraron que existan ventajas adicionales al combinar lapatinib y trastuzumab, en comparación con el tratamiento solo con trastuzumab (Pregunta 10).

1. ¿Cuáles son las distintas formas de tratar el cáncer de seno?

El cáncer de seno es el cáncer más comúnmente diagnosticado en mujeres de todo el mundo y los resultados de estudios clínicos muestran que las terapias dirigidas para tratar el cáncer de seno han ayudado a reducir el índice de mortalidad por esta enfermedad. Estos tratamientos desactivan moléculas específicas en las células cancerosas que son necesarias para el crecimiento y la supervivencia celulares, a diferencia de los tratamientos más generales, como la quimioterapia, que interfiere con todas las células que pueden estar dividiéndose. Debido a que las terapias dirigidas son más precisas, por lo general tienen menos efectos secundarios. Sin embargo, éstas también pueden tener eficacia limitada en algunas pacientes cuyo crecimiento tumoral depende de moléculas a las que no se dirigen los fármacos en forma exclusiva o cuyo cáncer tiene mutaciones que usan otras vías de crecimiento.

2. ¿En qué difiere el cáncer de seno tipo HER2+ de los otros tipos de cáncer?

Los cánceres de seno HER2 positivos (HER2+) son aquellos que presentan un exceso de la cantidad de genes HER2 o una sobreproducción de la proteína que es producto del gen HER2, el receptor de superficie celular HER2. HER2 es un miembro de la familia de genes receptores del factor de crecimiento epidérmico (ErbB) que codifican proteínas conocidas como proteínas de tirosina cinasa unidas a la superficie. Las mutaciones o la sobreproducción de estas moléculas estimulan la división celular y el crecimiento descontrolado. Del 15 al 20 por ciento de los cánceres de seno son del tipo HER2+.  Estos tumores tienen la tendencia a crecer más rápido y generalmente tienen una mayor tendencia a aparecer nuevamente que los tumores que no sobreproducen HER2.

 3. ¿Cómo fue el estudio clínico ALTTO?

ALTTO fue un estudio clínico diseñado con el fin de comparar tratamientos para el estadio inicial de cáncer de seno HER 2+ en mujeres que habían recibido recientemente la quimioterapia. Entre junio de 2007 y julio de 2011, más de 8 000 mujeres en 946 centros de 44 países fueron asignadas aleatoriamente para recibir solo trastuzumab, solo lapatinib o una combinación de lapatinib con trastuzumab. Específicamente, ALTTO fue diseñado para determinar cuál de los tratamientos fue más eficaz, cuál fue más seguro para las pacientes, y si hubo ventajas adicionales al tomar los fármacos juntos, ya sea uno después de otro o los dos al mismo tiempo. El estudio clínico ALTTO fue único ya que, del total de más de 8 000 pacientes, se hizo una revisión central de la patología del tumor primario, incluida la reevaluación del receptor de estrógeno del cáncer (ER), del receptor de progesterona (PR) y de la presencia de HER2, antes de asignar a las pacientes de manera aleatoria a uno de los cuatro grupos de tratamiento. Cerca de 15 a 20 por ciento de los cánceres de seno son HER2 positivo  y casi la mitad de los cánceres HER2 positivos también son ER y/o PR.

 4. ¿Cómo funcionan los fármacos para el cáncer HER2 positivo lapatinib y trastuzumab?

Trastuzumab (Herceptina), fármaco producido en los años noventa de acción dirigida a los cánceres de seno HER2 positivos, es un anticuerpo monoclonal grande que, una vez inyectado en las pacientes, se une a la parte de la proteína HER2 que se sitúa en la superficie exterior de la célula cancerosa. Este fármaco fue aprobado en Estados Unidos en 1998 y en Europa en el año 2000 para tratar el cáncer de seno HER2+ metastásico, en combinación con quimioterapia. En 2006, los entes reguladores de Europa y de EE. UU. aprobaron el uso de trastuzumab, combinado con quimioterapia, para tratar el cáncer de seno HER2+ en estadio inicial. Trastuzumab es administrado por vía intravenosa (en una vena).

Lapatinib (Tykerb) fue aprobado en 2007 para su uso en combinación con capecitabina, un fármaco quimioterapéutico, para el tratamiento del cáncer de seno HER2+ avanzado o metastásico en pacientes que recibieron tratamiento previo, entre otros con antraciclina, taxano y trastuzumab. Funciona al entrar en la célula cancerosa y unirse a la parte de la proteína HER2 que está justo por debajo de la cara externa de la membrana celular. Lapatinib es administrado por vía oral (píldora ingerida por la boca).

5. ¿Es trastuzumab siempre eficaz en mujeres con HER2+?

Si bien trastuzumab es eficaz para combatir el cáncer de seno HER2+ en muchas pacientes, algunas no responden y otras se volverán resistentes al fármaco. La doctora Edith Pérez, una oncóloga de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, dirigió un estudio clínico del Grupo de Tratamiento del Cáncer del Área del Centro Norte (North Central Cancer Treatment Group, NCCTG) que mostró una disminución de 52 por ciento en la recidiva de la enfermedad en mujeres con cáncer de seno HER2+ en estadio inicial que recibieron trastuzumab. La doctora Martine Piccart, profesora de oncología de la Universidad Libre de Bruselas (Université Libre de Bruxelles), Bélgica, dirige el estudio HERA (HERceptin Adjuvant), un estudio clínico del Grupo Internacional de Seno (Breast International Group, BIG) que mostró resultados muy similares.

 6. ¿Cómo se diferencia lapatinib de otros fármacos usados para el tratamiento del cáncer de seno?

Lapatinib es un fármaco de segunda generación que está diseñado para atacar objetivos múltiples. Es un inhibidor de la tirosina cinasa que ingresa en una célula cancerosa y se adhiere a la parte de la proteína HER2 que se sitúa justo por debajo de la cara externa de la membrana celular. Además, se está estudiando su efecto sobre el funcionamiento de otras proteínas de la familia ErbB, que también pueden estar estimulando el crecimiento de las células cancerosas. Como se trata de una molécula pequeña, también es posible que pueda cruzar la barrera hematoencefálica para tratar la diseminación del cáncer de seno al cerebro y al sistema nervioso central a donde no puede llegar trastuzumab.

7. ¿Qué estudios se han llevado a cabo para comprobar la eficacia de lapatinib?

Hasta la fecha, se han llevado a cabo más de 270 estudios clínicos de lapatinib. Específicamente, la aprobación de la FDA se basó en un estudio clínico de fase III en el que participaron 399 pacientes. Este estudio demostró que lapatinib combinado con capecitabina proporcionó una reducción de 28 a 43 por ciento en el riesgo de evolución de la enfermedad en mujeres con cáncer de seno HER2+ avanzado o metastásico, en comparación con la quimioterapia por sí sola.

Además, algunos estudios hacen pensar que lapatinib puede ofrecer ventajas clínicas para los cánceres de seno HER2+ que no responden al trastuzumab. Los investigadores no llegaron a comparar el tratamiento con lapatinib frente al tratamiento con trastuzumab.

8. ¿Cuáles son algunos de los posibles efectos secundarios de lapatinib y de trastuzumab?

El uso de ambos fármacos se ha asociado con varios efectos secundarios. Debe tenerse en cuenta que esta lista puede no incluir todos los efectos:

  • El lapatinib está asociado a efectos secundarios gastrointestinales, incluidos diarrea, náuseas y vómitos; enfermedades de la piel, como erupciones y síndrome mano-pie; dolor en la espalda y las extremidades y dificultades respiratorias. En estudios clínicos iniciales, la diarrea fue el efecto secundario más frecuente, y en esos casos se interrumpió la administración del medicamento.
  • El trastuzumab está asociado a efectos secundarios relacionados con el corazón, en particular la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), o el volumen de sangre que se bombea con cada contracción para expulsarla del ventrículo izquierdo (que es la principal cavidad de bombeo del corazón). Pero este es un efecto secundario poco común y es reversible luego de la finalización del tratamiento. Otros efectos secundarios asociados a trastuzumab incluyen náusea, vómitos, diarrea, dolor de cabeza, dolores, fiebre y otros síntomas parecidos a los de la gripe, y erupciones en la piel.

    Es posible que las pacientes que reciben trastuzumab combinado con quimioterapia experimenten efectos secundarios diferentes de quienes toman trastuzumab solo. Por ejemplo, la anemia (un estado en el que la cantidad de glóbulos rojos está por debajo de lo normal) y la infección, principalmente la infección leve de las vías respiratorias superiores, son más frecuentes en pacientes que reciben trastuzumab con quimioterapia que en quienes reciben trastuzumab solo.

.9. ¿Cómo se modificó el estudio clínico ALTTO en 2011?

El 9 de septiembre de 2011, las autoridades de ALTTO anunciaron que cancelarían el grupo 2 del estudio (el grupo de pacientes que recibían solo lapatinib). Tal como se establece en el protocolo del estudio, el Comité Independiente de Vigilancia de los Datos inició un análisis de los datos de eficacia debido a que se había llegado a la cantidad de eventos preestablecida que desencadenaría esta medida. El análisis de estos eventos indicó un desequilibrio estadístico en la recidiva del cáncer de seno entre el grupo 1 (el grupo de pacientes que recibían solo trastuzumab) y el grupo 2. Según lo expresado por la doctora Edith A. Pérez, investigadora principal de ALTTO en Estados Unidos, "es probable que a las participantes asignadas al grupo que recibió solo lapatinib no les vaya tan bien como a las participantes asignadas al grupo que recibió solo trastuzumab". Para obtener más información sobre la modificación de este estudio clínico, consulte el sitio de internet de ALTTO en http://alttotrials.com/patients.php.

 10. ¿Cuáles fueron los resultados del estudio ALTTO presentados en junio de 2014 en el congreso anual de ASCO?

La finalidad del estudio clínico ALLTO fue identificar al mejor de cuatro métodos diferentes de tratamiento de acción dirigida al HER2 en pacientes con cáncer de seno HER2+ en estadio inicial. Pero los resultados de los tres grupos del estudio que continuaron en funcionamiento después de la modificación del protocolo en 2011 no permitieron entrever ventajas adicionales al combinar tratamientos (lapatinib con trastuzumab, o lapatinib primero y después trastuzumab), en comparación con el tratamiento solo con trastuzumab. Este hallazgo fue inesperado, en particular a la luz de los resultados del estudio NeoALLTO, un estudio similar a ALTTO, que indicó que la combinación de tratamientos con lapatinib y trastuzumab arrojó mejores resultados que el tratamiento con un solo agente farmacológico.

Si bien los resultados de ALTTO no indicaron que hubiera ventajas adicionales al combinar los tratamientos de lapatinib y trastuzumab, de todas maneras los investigadores obtuvieron información valiosa acerca de los beneficios y perjuicios de estos fármacos. Aún más importante, gracias a la enorme colaboración internacional que respaldó a ALTTO, los resultados de este estudio estuvieron disponibles antes de lo previsto en otras condiciones. En efecto, las lecciones aprendidas de ALTTO ayudaron a los científicos a iniciar con mayor rapidez un estudio clínico de fase III llamado OlympiA: Olaparib como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de seno primario HER2 negativo de alto riesgo con mutaciones de la línea germinal en BRCA (OlympiA: Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients With Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer). Para obtener más información sobre el estudio OlympiA, consulte http://clinicaltrials.gov/show/NCT02032823.

11. ¿Cómo se examinaron y conservaron las muestras de tejido en el estudio ALTTO?

En el caso de los pacientes de ALTTO en Norteamérica, las muestras en parafina de los tumores se analizaron y se guardaron en la Clínica Mayo de Rochester, Minnesota. El Instituto Europeo de Oncología en Milán, Italia, analizó y guardó las muestras en parafina de pacientes de Europa y del resto del mundo. Estas muestras de tejido se podrán usar en estudios futuros de investigación aplicada.

12. ¿Además de HER2, ¿en qué otras moléculas de las muestras tumorales centraron la atención los investigadores de ALTTO?

Los investigadores también examinaron el gen PTEN supresor de tumores (porque se piensa que los cánceres que han perdido este gen responden mejor a lapatinib). También reunieron información sobre p95 HER2, una forma truncada de HER2 que no se une a trastuzumab. Es posible que las células cancerosas que tienen cantidades elevadas de p95 HER2 sean resistentes a trastuzumab, pero puede que sean sensibles a otros agentes que dirigen su acción a HER2, como lapatinib.

13. ¿Qué otro tipo de muestras biológicas reunieron los investigadores de ALTTO?

Se obtuvieron muestras de sangre de todas las pacientes para detectar marcadores moleculares que puedan predecir resultados clínicos y, en un subgrupo de cerca de 2 000 pacientes, se obtuvieron muestras adicionales de sangre y se congelaron muestras de tumores para investigaciones futuras sobre células tumorales circulantes y para realizar análisis proteómicos (el estudio de las interacciones proteínicas). Dichos materiales biológicos se conservaron en Rochester, Minnesota y en Bruselas, Bélgica.

14. ¿Cómo se financió el estudio ALTTO?

El financiamiento de ALTTO provino del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que es parte de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y de GlaxoSmithKline (GSK), la compañía farmacéutica que produjo lapatinib. El Instituto Nacional del Cáncer contribuyó a cada centro participante en EE UU. con $2 000 dólares por paciente para el estudio de diez años (costo estándar en la época en que se abrieron las inscripciones), así como también con la infraestructura básica necesaria para llevar a cabo todos los estudios a través de subsidios existentes. La contribución de GSK es información que se considera reservada.

 15. ¿Qué fármacos nuevos aprobados por la FDA hay disponibles para tratar el cáncer de seno HER2+?

La FDA aprobó recientemente dos nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer de seno HER2+:

  • La autorización de pertuzumab (Perjeta) se dio a través del programa de aprobación acelerada de la FDA en septiembre de 2013 para su uso antes de operaciones quirúrgicas en personas con cáncer de seno HER2+ en estadio inicial. Consulte: http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-pertuzumab.
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Para el comunicado de prensa del estudio ALTTO, diríjase por favor a: http://www.cancer.gov/espanol/noticias/ALTTOSpanishRelease.

Para obtener más información sobre el Breast International Group, diríjase por favor a: http://www.breastinternationalgroup.org.

Para obtener más información sobre la Clínica Mayo, diríjase por favor a: http://www.mayo.edu.

Para obtener más información sobre el cáncer, visite: http://www.cancer.gov/espanol, o llame al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer al 1-800-422-6237 (1-800-4-CANCER)