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  • Publicación: 29 de febrero de 2008

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Fármacos dirigidos activos contra el cáncer de mama HER-2 positivo: preguntas y respuestas


Puntos clave

  • Trastuzumab (Herceptina), fármaco producido en los años noventa como terapia dirigida al cáncer de mama HER2 positivo, está compuesto de un anticuerpo monoclonal que, una vez inyectado en las pacientes, se une a la parte de la proteína HER2 que se sitúa en la superficie exterior de la célula cancerosa. (Pregunta 3)
  • Lapatinib (Tykerb) es un fármaco de molécula pequeña que se administra por vía oral diseñado para atacar objetivos múltiples. Es un inhibidor de la tirosina cinasa que ingresa en la célula cancerosa y se une a la parte de la proteína HER2 que sobresale por debajo de la superficie de la célula, pero los investigadores creen que ésta puede también alterar la función de otras proteínas ErbB que pueden estar estimulando el crecimiento del cáncer. (Pregunta 4)
  • ALTTO es un estudio que ha sido diseñado para examinar cuál de los fármacos es más efectivo, cuál es el más seguro para las pacientes y qué beneficios se obtendrán al tomar los fármacos por separado, uno después del otro, o juntos. (Pregunta 6)

1. ¿Cuáles son las distintas formas de tratar el cáncer de mama?

El cáncer de mama es el cáncer más comúnmente diagnosticado en mujeres de todo el mundo y los resultados de estudios clínicos muestran que las terapias dirigidas para tratar el cáncer de mama han ayudado a reducir el índice de mortalidad por esta enfermedad. Estos tratamientos incapacitan moléculas específicas en las células cancerosas que son necesarias para el crecimiento y la supervivencia de un tumor, a diferencia de los tratamientos más generales, como la quimioterapia, que interfiere con todas las células que pueden estar dividiéndose. Debido a que las terapias dirigidas son más precisas, por lo general tienen menos efectos secundarios. Sin embargo, éstas pueden también tener efectividad limitada en algunas pacientes cuyo crecimiento tumoral depende de moléculas a las que no se dirigen los fármacos en forma exclusiva o cuyo cáncer tiene mutaciones a otros cursos de crecimiento.

2. ¿En qué difiere el cáncer de mama tipo HER2+ de los otros tipos de cáncer?

Un tipo específico de cáncer de mama denominado HER2+ es causado por un exceso de genes HER2 o por una sobreproducción de su proteína, el receptor de superficie celular HER2. HER2 es un miembro de la familia de genes receptores del factor de crecimiento epidérmico (ErbB) que codifican productos de proteínas conocidos como proteínas de tirosina cinasa unidas a la superficie. Las mutaciones o la sobreproducción de estas moléculas estimulan la división celular y el crecimiento descontrolado. Del veinte al 25 por ciento de los cánceres de mama son del tipo HER2+. Estos tumores tienen la tendencia a crecer más rápido y generalmente tienen una mayor tendencia a aparecer nuevamente que los tumores que no sobreproducen HER2.

 3. ¿Qué fármacos hay a disposición para tratar el cáncer de mama HER2+?

Hay dos fármacos dirigidos aprobados por la U.S. Food and Drug Administration, FDA, (Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.), para el tratamiento del cáncer de mama HER2+:

  • Herceptina (trastuzumab), un fármaco que se produjo en los años noventa dirigido al cáncer de mama HER2+, consiste en anticuerpos grandes que, una vez inyectados en las pacientes, se adhieren a la parte de la proteína HER2 que se sitúa en la superficie exterior de la célula cancerosa. Este fármaco fue aprobado en Estados Unidos en 1998 y en Europa en el año 2000 para tratar el cáncer de mama HER2 metastático, en combinación con quimioterapia. En 2006, los entes reguladores de Europa y de EE. UU. aprobaron el uso de trastuzumab, combinado con quimioterapia, para tratar el cáncer de mama HER2+ en estadio inicial. Trastuzumab es administrado por vía intravenosa (en la vena).
  • Tykerb (lapatinib) fue aprobado en 2007 en combinación con capecitabina para el tratamiento de cáncer de mama HER2+ avanzado o metastático en pacientes que han recibido un tratamiento previo, incluyendo una antraciclina, un taxano y trastuzumab. Funciona al entrar en la célula cancerosa y unirse a la parte de la proteína HER2 que está debajo de la superficie de la célula. Lapatinib es administrado por vía oral (píldora ingerida por la boca).

 4. ¿Es trastuzumab siempre efectivo en mujeres con HER2+?

Si bien trastuzumab ha revertido el curso del cáncer de mama HER2+ en muchas pacientes, algunas no responden y otras se volverán resistentes al mismo. La doctora Edith Pérez, una oncóloga de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, dirigió un estudio del North Central Cancer Treatment Group, NCCTG, (Grupo de Tratamiento del Cáncer del Área del Centro Norte) que mostró una disminución del 52 por ciento en la recurrencia del cáncer entre mujeres con cáncer en estadio inicial que usaron trastuzumab. La doctora Martine Piccart, profesora de oncología de la Université Libre de Bruxelles, (Universidad Libre de Bruselas), Bélgica, dirige el estudio HERA (HERceptin Adjuvant), un estudio del Breast International Group (Grupo Internacional de Mama) que mostró resultados muy similares.

5. ¿Cómo se diferencia lapatinib de otros fármacos usados para el tratamiento de cáncer de mama?

Lapatinib es un fármaco de segunda generación que está diseñado para atacar objetivos múltiples. Es un inhibidor de la tirosina cinasa que ingresa en una célula cancerosa y se adhiere a la parte de la proteína HER2 que sobresale por debajo de la superficie de la célula. Además, se está estudiando su efecto sobre la función de las demás proteínas ErbB que pueden estar estimulando el crecimiento del cáncer. Siendo una molécula pequeña, es posible que pueda cruzar la barrera hematoencefálica para tratar la diseminación del cáncer de mama al cerebro y al sistema nervioso central a donde no puede llegar trastuzumab.

 6. ¿Qué estudios se han llevado a cabo para comprobar la efectividad de lapatinib?

Hasta la fecha, se han llevado a cabo más de 60 estudios clínicos de lapatinib. Específicamente, la aprobación de la FDA se basó en un estudio de fase III realizado en 399 pacientes que demostró que lapatinib combinado con capecitabina proporcionó una reducción del 28 al 43 por ciento en el riesgo de la evolución de la enfermedad en mujeres con cáncer de mama HER2+ avanzado o metastático en comparación con la quimioterapia por sí sola.

Algunos estudios han sugerido que lapatinib puede ofrecer beneficios clínicos en el cáncer de mama HER2+ que no responde a trastuzumab. Y, si bien lapatinib está asociado con efectos secundarios, es posible que no produzca la misma clase de toxicidad cardíaca que se puede ver con el uso de trastuzumab. Los investigadores no van a saber realmente lo prometedor que es lapatinib hasta que haya sido comparado con trastuzumab.

7. ¿Cuáles son algunos de los posibles efectos secundarios de lapatinib y de trastuzumab?

Ambos fármacos tienen efectos secundarios potenciales:

  • El uso de lapatinib ha estado asociado con informes de efectos cardíacos, particularmente con una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. La diarrea fue el efecto más común, resultando en la descontinuación del fármaco del estudio. Lapatinib ha estado asociado con casos poco frecuentes de enfermedad pulmonar y con neumonitis. Se deberá advertir a las mujeres de no embarazarse mientras están tomando este medicamento ya que se puede causar daño al feto si se administra a una mujer embarazada. Algunos de los efectos adversos más comunes (más de 20 por ciento) presentes durante el tratamiento con lapatinib combinado con el fármaco de quimioterapia capecitabina fueron la diarrea, vómitos, náuseas, fatiga y erupción cutánea.
  • Los efectos secundarios de trastuzumab que ocurren más comúnmente durante el primer tratamiento incluyen fiebre y escalofríos. Otros efectos secundarios posibles son dolor, debilidad, náuseas, vómitos, diarrea, dolor de cabeza, falta de aire y erupciones cutáneas. Estos efectos secundarios por lo general se vuelven menos intensos o desaparecen después del primer tratamiento.

    Es posible que las pacientes que reciben trastuzumab combinado con quimioterapia experimenten efectos secundarios diferentes de quienes toman trastuzumab por sí solo. Por ejemplo, la anemia (un estado en el que la cantidad de glóbulos rojos está por debajo de lo normal) y la infección, principalmente la infección leve de las vías respiratorias superiores, son más frecuentes en pacientes que reciben trastuzumab con quimioterapia que en quienes reciben trastuzumab solo.

8. ¿Qué es el estudio clínico ALTTO?

ALTTO es un estudio diseñado para comparar trastuzumab y lapatinib en mujeres con estadio inicial de cáncer de seno HER 2+ que han completado recientemente su tratamiento con quimioterapia. Específicamente, ALTTO examinará cuál de los agentes es más efectivo, cuál es más seguro para las pacientes, y qué beneficio se obtendrá al tomar los fármacos por separado, uno después de otro, o juntos. El estudio clínico ALTTO es único ya que, de todas las 8 000 pacientes, habrá una revisión central de la patología del tumor primario, incluyendo la reevaluación del receptor de estrógeno del cáncer (ER), del receptor de progesterona (PR) y del estado de HER2 antes que las pacientes sean asignadas al azar. Luego, las pacientes con tumores HER2+ serán estratificadas de acuerdo a su perfil de ER/PR, a la afectación ganglionar y al uso de quimioterapia para determinar si el estado hormonal afecta el tratamiento. Cerca del 70 por ciento del cáncer de mama es predominantemente HER2-negativo y ER/PR-positivo, pero el cáncer HER2+ puede también presentar receptores de estrógeno o receptores de progesterona en las células cancerosas.

9. ¿Cuál es el objetivo principal de ALTTO?

El objetivo principal de ALTTO es determinar la supervivencia sin enfermedad, lo que generalmente se define como el período de tiempo durante el cual un paciente no muestra indicios de enfermedad. Los puntos secundarios que busca evaluar el estudio son:

  • supervivencia total, lo cual es el porcentaje de pacientes que están vivos durante un período determinado de tiempo después del diagnóstico o del tratamiento. Generalmente, esto se mide en cinco años después del diagnóstico o del tratamiento y se llama tasa de supervivencia a 5 años
  • incidentes adversos graves o importantes
  • episodios cardiovasculares, tales como ataques cardíacos o apoplejía
  • incidencia de metástasis cerebrales, ya que, cuando hay recidiva del cáncer de mama, algunas veces se disemina al cerebro. Como los investigadores consideran que es posible que lapatinib pueda cruzar la barrera hematoencefálica, las pacientes a quienes se administra este fármaco pueden tener un riesgo menor de metástasis cerebrales.

10. ¿Cómo se examinan y guardan las muestras de tejido en el estudio ALTTO?

Las muestras en parafina de tumores de pacientes de Norteamérica que participen en ALTTO serán analizadas y guardadas en la Clínica Mayo de Rochester, Minnesota. El Instituto Europeo de Oncología en Milán, Italia, analizará y guardará las muestras en parafina de Europa y del resto del mundo. Los datos de estos estudios pueden usarse en estudios futuros de investigación aplicada. El resultado de dicha investigación permitirá que los investigadores comprendan mejor cuáles pacientes son las mejores candidatas para estos tratamientos dirigidos.

11. ¿En qué moléculas de las muestras tumorales centrarán la atención los investigadores de ALTTO?

Entre las moléculas evaluadas de las muestras de tumores estará el oncogén c-Myc (cuya sobreexpresión se cree hace que el cáncer sea extremadamente sensible a trastuzumab) y el gen PTEN supresor de tumores (porque se piensa que el cáncer que ha perdido este gen responde mejor a lapatinib). Los investigadores recopilarán también información sobre p95 HER2, las cuales son formas truncadas comunes de la proteína HER2 normal que los investigadores sospechan no responde a trastuzumab.

12. ¿Qué otro tipo de muestras biológicas reunirá ALTTO?

Se obtendrán muestras de sangre de todas las 8 000 pacientes para buscar marcadores moleculares que puedan predecir resultados clínicos y, en un subgrupo de 2 000 pacientes, se recopilarán muestras adicionales de sangre y de tumores congelados para investigaciones futuras sobre células circulantes de tumores y para proteinómica (el estudio de interacciones proteínicas). Dichos materiales biológicos se conservarán en Rochester, Minnesota y en Bruselas, Bélgica. Todos los datos que resulten del estudio se mantendrán en BIG y serán controlados y analizados por investigadores académicos.

13. ¿Cómo se financiará ALTTO?

El financiamiento de ALTTO provendrá del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), componente de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y de GlaxoSmithKline (GSK), la compañía farmacéutica que produjo lapatinib. El Instituto Nacional del Cáncer contribuirá a cada sitio con $2.000 dólares fijos por paciente para el estudio de diez años, así como también con la infraestructura básica de llevar a cabo todos los estudios por medio de subsidios existentes. La contribución de GSK es información que se considera reservada.

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Para el comunicado de prensa del estudio ALTTO, diríjase por favor a: http://www.cancer.gov/espanol/noticias/ALTTOSpanishRelease.

Para obtener más información sobre el Breast International Group, diríjase por favor a: http://www.breastinternationalgroup.org.

Para obtener más información sobre la Clínica Mayo, diríjase por favor a: http://www.mayo.edu.

Para obtener más información sobre el cáncer, visite: http://www.cancer.gov/espanol, o llame al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer al 1-800-422-6237 (1-800-4-CANCER)