Boletin
 
3 de enero de 2013 • Volumen 5 - Edición 1

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Todo lo que brilla: un vistazo al futuro de los exámenes de detección del cáncer

Un chip magneto-nanosensor utilizado para detectar marcadores biológicos de proteínas.(Foto cortesía del doctor Sanjiv Gambhir, Universidad de Stanford).
Este chip magneto-nanosensor podría algún día utilizarse para exámenes de detección del cáncer que dependan de paneles de marcadores biológicos de proteínas. Foto cortesía del doctor Sanjiv Gambhir, Universidad de Stanford.

Preguntemos a los expertos sobre el futuro de los exámenes de detección del cáncer y tendremos una variedad de respuestas. Sin embargo, todos coincidirían en que necesitamos mejorar la manera de detectar el cáncer en estadios tempranos de la enfermedad, y en que las nuevas herramientas deberían mejorar los beneficios de la detección y a la vez limitar sus perjuicios.

"Se han registrado algunas mejoras en cuanto a la priorización de los pacientes a través de nuevos enfoques moleculares, pero, con la posible excepción de la exploración por TC en espiral para detectar el cáncer de pulmón, no se ha hecho ningún avance importante en cuanto a la detección temprana" por más de dos décadas, señaló el doctor David Sidransky, director de investigación del cáncer de cabeza y cuello en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

La escasez de adelantos no se debe a la falta de intentos. No obstante, el diseño de nuevos enfoques para los exámenes de detección y el establecimiento riguroso de su validez implica retos y, además, tiene la posibilidad de enfrentar muchos obstáculos a lo largo del camino.

"La barra para "medir" la efectividad clínica de una estrategia de detección en particular está a un nivel muy alto" anotó el doctor Mark Greene, jefe de la Subdivisón Genética Clínica en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG) del NCI. "Debe demostrarse que un examen de detección reduce la mortalidad de la enfermedad que está tratando de detectar.

Gran parte de la búsqueda de nuevos exámenes de detección se centra en los marcadores biológicos (proteínas, ADN, ARN u otras moléculas que puedan señalizar la presencia de un cáncer y detectarlo de manera no invasiva en la sangre, la orina u otras muestras o tejidos fáciles de tomar en el paciente). Los investigadores están diseñando también nuevos métodos diagnósticos por imágenes que podrían utilizarse para la detección temprana, tanto por sí solos como conjuntamente con otros marcadores biológicos.

Sea cual sea el enfoque, "los procesos de exámenes de detección están alejándose de la detección de una consecuencia avanzada del cáncer, es decir, de la formación de una masa (o tumor), y dirigiéndose hacia la detección de los primeros cambios en el proceso canceroso", dijo el doctor Larry Norton, director médico adjunto de los programas de cáncer de mama en el Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering.

El doctor Norton preside el equipo de consulta externa de la Red de Investigación de Detección Temprana (EDRN), una iniciativa de la División de Prevención del Cáncer del NCI que apoya el trabajo tendiente a descubrir y validar nuevos marcadores biológicos del cáncer y tecnologías oncológicas.

"La detección molecular del cáncer es posible solamente a través de estrategias y métodos de implementación de comprobación científica", comentó el doctor Sudhir Srivastava, quien dirige la EDRN. "Se necesita la colaboración de todos para encarar los retos de investigación de la detección temprana".

La era posantígeno prostático específico

En el caso de algunos cánceres, los investigadores están creando nuevos exámenes de detección porque se ha cuestionado el valor de los exámenes existentes para detectar esos cánceres; en este sentido, quizás el caso más notorio sea el del antígeno prostático específico para la detección del cáncer de próstata. (Léase Beneficios y perjuicios de la prueba del APE para la detección del cáncer de próstata).

"En un momento dado se tuvo la idea de que un marcador biológico como el APE (PSA en inglés) sería útil en todos los casos, mientras que ahora creemos que se necesitan paneles de marcadores biológicos", dijo el doctor Mark Rubin, profesor de patología de la Facultad de Medicina de Weill Cornell. Para identificar esos marcadores biológicos, los investigadores están utilizando métodos tales como micromatrices y secuenciamiento del genoma completo, los cuales generan rápidamente un cúmulo valioso de información, para hacer el perfil de los cambios que se dan en el cáncer.

Con ese enfoque, el doctor Rubin, el doctor Arul Chinnaiyan de la Universidad de Michigan y sus colegas, descubrieron el gen de fusión TMPRSS2-ERG, el cual se encuentra en casi la mitad de todos los cánceres de próstata. "Ese gen de fusión se ve solamente en el cáncer, y particularmente solo en el cáncer de próstata,", dijo el doctor Rubin, cuyo equipo ha diseñado un examen que evalúa los niveles de este gen de fusión en las muestras de orina. "Nuestro interés ahora es tratar de explicar el otro 50 por ciento de los cánceres de próstata con otros episodios moleculares específicos del cáncer "que podrían a la larga servir para diseñar un examen de detección según un panel de marcadores genéticos.

Por ejemplo, el doctor Rubin codirigió recientemente un estudio que identificó un gen denominado SPOP, el cual aparece mutado en aproximadamente 10 por ciento de los cánceres de próstata. "Podemos añadir esa mutación del gen a la fusión de genes para mejorar la prueba", explicó. "Este es el tipo de enfoque que pensamos será útil para abordar el cáncer de próstata, así como otros cánceres en el futuro".

Aplicación de las lecciones aprendidas

Para evitar biopsias y tratamientos innecesarios del cáncer de próstata y de otros cánceres detectados a través de pruebas, los investigadores están tratando de encontrar marcadores biológicos que mejor identifiquen aquellos cánceres propensos a evolucionar, señaló del doctor Joshua LaBaer, director del Centro de Diagnóstico Personalizado del Instituto Biodesign en la Universidad Estatal de Arizona y copresidente del comité de dirección de la EDRN. Si bien algunos cánceres detectados a través de exámenes evolucionarán y harán metástasis, otros probablemente nunca provocarán la enfermedad durante la vida de una persona.

"Lo que hemos aprendido del APE es que, si queremos diseñar nuevas herramientas de detección, también tenemos que crear herramientas que nos den una mejor idea del pronóstico de la enfermedad", dijo el doctor James Brooks, profesor de urología en la Universidad Stanford.

El doctor Brooks y el doctor Sanjiv Gambhir, presidente del departamento de radiología en Stanford, dirigieron un proyecto para implementar nuevas tecnologías que podrían sentar las bases para la próxima generación de exámenes para la detección del cáncer de próstata.

A fin de allanar el camino para la creación de exámenes que se valgan de paneles de marcadores biológicos de proteínas pronósticas o diagnósticas con base sanguínea, se está comenzando a analizar el comportamiento de una tecnología del chip magneto-nanosensor creada en Standford. El sensor, que detecta proteínas etiquetadas con partículas magnéticas, puede medir los niveles de hasta 64 proteínas diferentes de manera simultánea en volúmenes de muestras muy pequeñas.

El equipo de Standford también espera adaptar una tecnología diagnóstica por imágenes que se está estudiando en el laboratorio del doctor Gambhir para mejorar la precisión de la detección del cáncer de próstata por ecografía transrectal. El método utiliza "microburbujas" de gas encerradas en una envoltura de lípidos a las cuales están unidos anticuerpos específicos como material de contraste para producir las imágenes en la ecografía. Los anticuerpos actúan sobre un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, una proteína que se encuentra en los vasos sanguíneos del tumor recién formado. La tecnología patentada de microburbujas etiquetadas y anticuerpos está esperando la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. para que pueda probarse en seres humanos.

La meta a largo plazo del equipo de Standford es combinar sus métodos de marcadores biológicos de base sanguínea con imágenes para mejorar la detección temprana y la evaluación pronóstica del cáncer de próstata y ulteriormente de otros cánceres. La combinación de los marcadores biológicos moleculares con imágenes para detectar el cáncer "es un enfoque muy sólido", comentó el doctor Sidransky. En el pasado creíamos que con un marcador podíamos hacer de todo", añadió. "Ahora sabemos que eso no es cierto".

Sentido de urgencia

Por mucho tiempo, los investigadores han buscado una estrategia efectiva para la detección del cáncer de ovario, y numerosos candidatos a marcadores biológicos para detectar esta enfermedad no han estado a la altura de las expectativas.

"El cáncer de ovario es el paradigma de las razones por las cuales necesitamos detectar esta enfermedad de manera temprana", dijo el doctor Michael Birrer, profesor de medicina de la Facultad de Medicina de Harvard. Esta enfermedad puede curarse con cirugía si se descubre en estadio temprano. Sin embargo, "75 por ciento de los tumores se detectan en estadio avanzado, y esas pacientes son difíciles de curar", dijo el doctor Birrer.

El doctor Birrer y el doctor Stevens Skates, profesor asociado de medicina en Harvard, llevan a cabo un proyecto de dos pasos para descubrir candidatos a marcadores biológicos que a la larga podrían conducir a un examen de sangre para la detección temprana del cáncer de ovario.

La primera estrategia utilizará un perfil proteómico extenso de los líquidos de tejidos benignos y malignos, tales como quistes ováricos, "para encontrar candidatos a marcadores biológicos que sean sistemáticamente diferentes entre los dos", explicó el doctor Skates.

En el pasado creíamos que con un marcador podíamos hacer de todo Ahora sabemos que eso no es cierto.

—Dr. David Sidransky

La segunda estrategia incluye análisis genómicos para identificar genes que se expresan en las muestras de tejidos de cáncer de ovario de manera diferente a como se expresan en tejidos normales que podrían dar lugar a un cáncer de ovario, y luego análisis bioinformáticos para identificar genes cuyas proteínas probablemente también tengan la probabilidad de ser secretadas en el torrente sanguíneo.

Al utilizar bien sea el enfoque proteómico o el genómico, o una combinación de ambos, los investigadores esperan preparar una lista de candidatos a marcadores biológicos preseleccionados que serán evaluados a profundidad y perfeccionados. "Probablemente tengamos suerte y descubramos que algunos de esos candidatos son de hecho marcadores biológicos para la detección temprana que pueden medirse en la sangre", dijo el doctor Skates.

Esos marcadores biológicos podrían conformar las bases de un examen de sangre, a intervalos regulares, para evaluar a mujeres postmenopáusicas y otras mujeres altamente susceptibles a contraer cáncer de ovario. En las mujeres que resulten positivas al examen de sangre, podría practicárseles en el futuro un examen de seguimiento, como por ejemplo una ecografía transvaginal o métodos diagnósticos por imagen más modernos, como parte de un enfoque global de detección, dijeron los doctores Birrer y Skates.

Lo que nos dice la bola de cristal

Nadie puede predecir con exactitud qué tipos de exámenes serán más efectivos para la detección de algunos cánceres en particular. Sin embargo, "si se quiere pronosticar el futuro de los exámenes de detección del cáncer, yo me atrevo a decir que las pruebas con base en nucleótidos (ARN o ADN) serán las más prometedoras, por lo menos en el corto plazo, dijo el doctor Brooks. "La ventaja de los ácidos nucléicos es que uno puede amplificarlos a un grado extraordinario, cosa que no puede hacerse con las proteínas", añadió el doctor LaBaer.

Los futuros exámenes de detección por ADN podrían detectar metilación u otras modificaciones epigenéticas del ADN que se dan específicamente en el cáncer. "Por ejemplo, el año pasado nosotros publicamos un trabajo que muestra cambios amplios y reproducibles de la metilación del ADN en el cáncer de próstata", dijo el doctor Brooks.

Y en el futuro es posible que contemos con pruebas para detectar marcadores biológicos en muestras diagnósticas diferentes a la sangre y la orina. "Un área en la cual creo que veremos un cambio es en ... los tumores que afectan el tracto gastrointestinal" u otras partes del sistema digestivo", predijo el doctor LaBaer. "En las heces podemos buscar ácidos nucleicos anómalos (provenientes de células que se desprenden de los tumores)". Los investigadores también están investigando exámenes de esputo para la detección temprana del cáncer de pulmón.

"Una posibilidad para el futuro es que dejemos de pensar en los cánceres como lugares en los órganos y más como vías alteradas o variantes moleculares del cáncer", continuó el doctor LaBear. En ese caso, "la gente que estudia marcadores biológicos tendrá que trabajar estrechamente con aquellos que se ocupan de las imágenes diagnósticas, para transformar rápidamente el descubrimiento de un marcador biológico en formas de identificar el lugar donde está el tumor".

"Estamos cambiando rápidamente nuestra definición de cáncer", señaló el doctor Norton. "No podemos separar los exámenes de detección de la comprensión de la biología, de la terapia y de la prevención. El mayor reto es entrelazar todo en una perspectiva general".

Más aún, añadió, "puede que nos percatemos de que la detección temprana no es útil en ciertas situaciones, y eso también es importante. Probablemente se prefiera no hacer exámenes para la detección de ciertos cánceres si sabemos que la prevención podría ser una mejor manera de invertir nuestros recursos".

Los índices de mortalidad de algunos cánceres han permanecido constantes en los últimos 40 años, y en algunos de estos cánceres, las nuevas terapias han extendido la vida por algunos años, pero no han aumentado los índices de curación", dijo el doctor Skates. "El mejoramiento de la detección temprana de estos cánceres podría cambiar esa cifra de manera que se cure a una mayor cantidad de personas... Los beneficios podrían ser realmente enormes".

Elia Ben-Ari

Lectura adicional: Estudio sobre el cáncer de ovario genera interrogantes sobre la elaboración de marcadores para la detección temprana