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16 de enero de 2013 • Volumen 5 - Edición 2

Fármaco en fase experimental luce prometedor contra las leucemias farmacorresistentes

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Un fármaco en fase experimental, denominado ponatinib, podría constituir una nueva opción de tratamiento para pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) resistente a otras terapias, anunciaron investigadores en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), celebrada en Atlanta en diciembre pasado. El ponatinib podría beneficiar también a pacientes con un tipo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) resistente a los tratamientos actualmente disponibles.

Este fármaco se creó con el objetivo de inhibir una variedad de formas mutantes de la proteína de fusión BCR-ABL asociadas a la farmacorresistencia, así como a la forma inalterada de la proteína. Esta proteína, la cual proviene de una anomalía genética conocida como cromosoma Filadelfia, estimula la sobreproducción de glóbulos blancos, una característica de la LMC.

"El fármaco ponatinib parece ser un tratamiento muy bueno para pacientes que se han quedado sin opciones porque los otros fármacos disponibles no han surtido efecto", dijo el doctor Jorge Cortes, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, uno de los investigadores principales.  "El fármaco mostró una tasa de respuesta muy alta en nuestros estudios, en los cuales había pacientes que habían recibido tratamientos muy fuertes.

Los resultados provienen de un estudio de fase II actualmente en curso que reunió a casi 500 pacientes con LMC que habían experimentado una recaída o cuya enfermedad era resistente o tenían LLA con cromosoma Filadelfia positivo, el cual también expresa BCR-ABL. Noventa por ciento de los participantes habían recibido anteriormente al menos dos inhibidores de BCR-ABL, tales como imatinib (Gleevec), dasatinib (Sprycel) o nilotinib (Tasigna).

La resistencia a estos fármacos a menudo se da por mutaciones en la proteína BCR-ABL. Gracias a su estructura química, el ponatinib se muestra efectivo contra todas las mutaciones conocidas de BRC-ABL, incluida una mutación denominada T3151, la cual está presente en aproximadamente 20 por ciento de los pacientes con LMC.

Resultados concordantes

En general, los nuevos resultados concordaron con los resultados de un reciente estudio clínico de fase I dirigido por los mismos investigadores. El estudio, el cual apareció el 29 de noviembre en el New England Journal of Medicine (NEJM), agrupó a 81 pacientes con cánceres sanguíneos resistentes, incluidos 65 con LMC y 5 con LLA y cromosoma Filadelfia positivo.

En ambos estudios, la mayoría de los pacientes experimentaron una respuesta hematológica completa (todos los conteos sanguíneos estaban normales) mientras recibían el tratamiento con ponatinib, una pastilla que se toma una vez al día. Y lo que es más importante, muchos pacientes alcanzaron un respuesta citogenética completa (no se identificaron células residuales con el cromosoma Filadelfia), anotaron los investigadores.

"Durante el estudio de fase I, fue emocionante ver reacciones al tratamiento en pacientes cuya enfermedad había evolucionado mientras seguían todos los tratamientos actualmente disponibles", dijo el coautor, doctor Michael Deininger, del Instituto Oncológico Huntsman de la Universidad de Utah. "La actividad de este fármaco en estos pacientes difíciles de tratar es realmente extraordinaria".

Los efectos secundarios del ponatinib incluyen inflamación del páncreas relacionada con la dosis, la cual fue controlable en casi todos los casos, dijeron los investigadores. Otro efecto secundario fue el sarpullido, el cual también se pudo controlar en general.

Los resultados son "muy alentadores", comentó el doctor John M. Goldman, del Imperial College London, en la nota editorial adjunta en el NEJM. El doctor Goldman afirmó que el ponatinib era un inhibidor de la tirosina cinasa de tercera generación que podría constituir el mejor de una serie de fármacos para controlar la LMC.

Necesidad de nuevos tratamientos

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) evaluó el ponatinib como tratamiento para la LMC o la ALL con cromosoma Filadelfia positivo resistente o que no responde a las terapias actuales y lo aprobó para estos usos el 14 de diciembre de 2012.

El tratamiento de la LMC ha progresado considerablemente desde que se dio a conocer el imatinib a finales de 1990, sin embargo, se necesitan nuevos tratamientos. "A pesar de lo bueno que son los tratamientos actuales para la LMC, algunos pacientes no reaccionan bien después de un largo período", señaló el doctor Cortes.

La enfermedad no responde al imatinib o se vuelve resistente a este fármaco en aproximadamente 25 por ciento de los pacientes con LMC. La resistencia a menudo es producto de mutaciones en la proteína BCR-ABL que impiden que el imatinib se una a la proteína BCR-ABL. Cerca de la mitad de estos pacientes se benefician de los inhibidores de BCR-ABL de segunda generación, dasatinib y nilotinib. Sin embargo, en muchos pacientes que inicialmente responden a estos inhibidores, a la larga la enfermedad se vuelve resistente a todos ellos.

El ponatinib fue un fármaco atractivo que mereció evaluación en la práctica clínica, explicó el doctor Cortes, pues fue diseñado molecularmente para superar estas limitaciones. "El fármaco se ha comportado tal y como lo esperábamos; fue muy eficaz", dijo.

La ilustración  muestra la manera como el ponatinib encaja en la proteína dirigida y una imagen del enlace triple del ponatinib (Cortesía de New England Journal of Medicine ©2012)
Panel A: El ponatinib (esferas azules y amarillas) encaja en la cavidad fijadora de la proteína dirigida (indicada por un modelo en forma de malla). Panel B: El triple enlace (en amarillo) es una característica estructural única del ponatinib (en azul) que permite que el fármaco supere las limitaciones que tienen otros inhibidores de BCR-ABL. (Cortesía del New England Journal of Medicine ©2012)

Se necesita seguir investigando para determinar cuánto durarán las respuestas al ponatinib y si este fármaco causa efectos secundarios tóxicos después de un uso prolongado. No se dispone de datos sobre el uso de ponatinib como terapia de primera línea, aun cuando se ha iniciado un estudio clínico para comparar la eficacia de ponatinib e imatinib en pacientes con LMC en fase crónica, diagnosticada recientemente.

"Si el ponatinib recibe la aprobación reglamentaria, pronto podríamos tener un tratamiento muy bueno para pacientes en quienes desatinib y nilotinib no han surtido efecto", dijo el doctor Deininger.

El ponatinib podría tener también otros usos. El fármaco actúa sobre una serie de tirosinas cinasas además de la BCR-ABL, entre ellas, KIT, PDGFRA, FGFR1 y FLT3, y podría ayudar a tratar tumores con mutaciones en los genes que producen estas proteínas, señaló el doctor Goldman.

"El ponatinib podría constituir otro paso hacia adelante en la marcha hacia el éxito real de una terapia dirigida molecularmente contra el cáncer", concluyó.

Edward R. Winstead

Esta investigación fue respaldada en parte por los Institutos Nacionales de la Salud (CA016672).