Boletin
 
16 de enero de 2013 • Volumen 5 - Edición 2

Doctora Titia de Lange: la función del telómero en el cáncer

> Artículo en inglés

Leon Hess Professor
Directora del Centro Anderson de Investigación Oncológica
Rockefeller University

Dra. Titia de Lange
Dra. Titia de Lange

Cuando Titia de Lange tenía casi 16 años de edad y vivía en Holanda, vio en un periódico local una imagen de un cromosoma generada por un microscopio electrónico que le cambió la vida.

"Recuerdo que me dejó completamente impresionada", dijo la doctora de Lange. "Cantidades masivas de ADN estaban contenidas en todos estos ciclos que se repiten de manera interminable. Y nuestra información genética tiene que funcionar dentro de este elemento; así es que debe funcionar.

"¿Pero cómo ocurre todo esto?", se preguntó la doctora. "Todo lo que he hecho durante mi carrera se relaciona con esa imagen y ese interrogante".

La doctora de Lange comenzó a buscar respuestas cuando era estudiante universitaria. En realidad, ella deseaba dedicarse a la química orgánica, pero debido a que no habían muchas mujeres en esa disciplina, y quizás también porque su abuela era bióloga (quien obtuvo un doctorado en 1911), decidió dedicarse a la biología.

Al final, la doctora regresó a su pasión inicial en el campo molecular, primero trabajando con el doctor Richard Flavell, quien fue su tutor académico en el Instituto Nacional para la Investigación Médica en Mill Hill, Londres, y más adelante con el doctor Piet Borst, el tutor de su tesis en la Universidad de Amsterdam, quien le enseñó cómo manipular el ADN para clonar genes.

Posteriormente aceptó una posición posdoctoral en el laboratorio del doctor Harold Varmus en la Universidad de California en San Francisco, para aprender más acerca de la inestabilidad del genoma en el cáncer. Fue allí que la doctora de Lange finalmente centró su trabajo en los telómeros, que son regiones alargadas de secuencias repetidas de nucleótidos que se encuentran en los extremos de los cromosomas lineales.

El problema de la protección de los extremos

Cuando una célula se divide, debe copiar su información genética para que cada célula hija contenga un conjunto propio de instrucciones. Pero, cada vez que se copia, se pierde una pequeña cantidad de ADN en los extremos del cromosoma. El material restante forma parte de los telómeros, que protegen a los mismos cromosomas de la degradación. Los telómeros también previenen que se fusionen entre sí los extremos de diferentes cromosomas.

En la mayoría de las células normales, la degradación telomérica continúa durante unas 20 o 30 divisiones celulares hasta llegar a un máximo acortamiento, en ese punto la célula deja de dividirse hasta que finalmente muere. En este sentido, los telómeros limitan la vida de las células. En las células madre embrionarias y adultas, así como también en muchas células cancerosas, una enzima llamada telomerasa repone las repeticiones del telómero que se pierden durante el proceso de copia, de esta manera mantiene vivas a las células de manera indefinida.

Si los telómeros no funcionan de manera correcta, el cromosoma se vuelve inestable, lo cual puede derivar en mutaciones del ADN, pérdidas generalizadas y reajuste de cromosomas que son característicos de algunos tipos de cáncer.

Cromosomas de una célula normal con telómeros no fusionados, y cromosomas de una célula en la que se ha eliminado la proteína TRF2 en el complejo shelterina, lo cual derivó en la fusión telomérica.
Los telómeros en los extremos de los cromosomas normales (izquierda) están protegidos por un complejo proteico llamado shelterina, que ayuda a conservar la estabilidad de los cromosomas. Cuando está ausente alguna de las proteínas que componen el complejo shelterina (derecha), los extremos de los telómeros se pueden fusionar o sufrir otros cambios que afectan el ciclo normal de crecimiento celular, lo que en algunos casos puede derivar en cáncer.

La doctora de Lange estudia la biología molecular y celular de los telómeros y cómo se altera el funcionamiento telomérico en el cáncer. A principios de 1990, después de entrar en la Universidad Rockefeller, ella identificó un factor de unión en los telómeros al que denominó TRF. En el transcurso de los 10 años siguientes, ella y otros investigadores aislaron otras cinco proteínas que trabajan con este factor de unión para formar el complejo llamado shelterina.

El ADN se comporta como un imán y se recombina fácilmente cuando un extremo está próximo al de un cromosoma vecino, lo cual puede causar reajustes estructurales como fusiones y desplazamientos. El complejo shelterina previene tales reajustes al proteger los extremos de los cromosomas. También mantiene a los telómeros escondidos o protegidos de la maquinaria celular que, de otra manera, los confundiría con un mal funcionamiento cromosómico que necesita reparación.

La necesidad de esconder a los telómeros para que los cromosomas permanezcan estables se conoce como el problema de la protección de los extremos, y se ha logrado un considerable avance en cuanto a la descripción de este proceso gracias al trabajo realizado en el laboratorio de la doctora de Lange.

"Ahora, el interrogante es ¿cómo es que el complejo shelterina logra hacer esto?, dijo la doctora. No es un asunto insignificante. Seis proteínas y seis vías significan seis trucos. Pensamos que uno de los trucos es el t-loop" (desde el punto de vista físico el extremo del telómero se enrolla en sí mismo como un bucle, un hallazgo que ella y su colaborador, el doctor Jack Griffith de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, publicaron por primera vez en 1999), "pero eso solo explica dos de las vías, y todavía nos falta comprender las otras cuatro. Tenemos una enorme tarea por delante a fin de entender la mecánica de cómo este complejo lleva a cabo una labor tan inteligente".

Telómeros dirigidos en oncología: la inversión del NCI

En principio, los telómeros de las células cancerosas debieran ser un blanco ideal para el tratamiento del cáncer. La enzima telomerasa está inactiva en la mayoría de las células adultas, a excepción de las células madre, pero cerca de un 80 a un 95 por ciento de las células cancerosas usa la telomerasa para extender sus telómeros y alcanzar inmortalidad. Otras células cancerosas usan algo llamado la vía ALT para lograr inmortalidad.

"Si lográramos descifrar de manera selectiva cómo bloquear los mecanismos por los que las células cancerosas sobrepasan sus límites naturales, sería casi como encontrar la solución mágica", dijo el doctor Richard Pelroy, director de programa en la División de Biología Oncológica del NCI.

Se están evaluando en estudios clínicos varios agentes que actúan sobre la enzima telomerasa, entre ellos, los inhidores micromoleculares, las inmunoterapias y los tratamientos víricos. Hasta el momento, ninguno ha mostrado el nivel de eficacia que se esperaba, comentó el doctor Pelroy. "Necesitamos más conocimientos moleculares y mecánicos detallados sobre que le pasa a los telómeros durante la división normal y anómala".

Con miras a esa meta, el NCI está financiando subvenciones para investigaciones básicas en esta área, esperando así poder aprender más acerca de los factores de riesgo asociados a disfunciones teloméricas en el cáncer, así como también con el fin de refinar el enfoque para atacar esta característica posiblemente vulnerable de las células cancerosas.

En su trabajo reciente, ella ha descrito características celulares que algún día podrían ser usadas para actuar sobre las células que usan mecanismos diferentes a la expresión de telomerasa (es decir, una vía denominada alargamiento alternativo telomérico o ALT) para prevenir su propia muerte. (Véase recuadro).

Las buenas razones detrás de la ciencia

Las investigaciones de la doctora de Lange le han significado elogios y un amplio reconocimiento. Durante los últimos 12 años, "ella ha prácticamente definido la disciplina de la protección telomérica", dijo el doctor Richard Pelroy, director de programa en la Subdivisión de Anomalías Cromosómicas y de ADN de la División de Biología Oncológica del NCI. "Se sabía que las células deben ser capaces de detectar disfunciones teloméricas y solucionar el problema a fin de conservar la división celular normal", explicó, "pero antes del trabajo de la doctora esta discusión era solo conceptual".

Para la doctora de Lange, la vida como científica es mucho más sencilla ahora de lo que fue al inicio de su carrera. Como toda joven científica, tenía muy poco dinero y nada de asistencia en el laboratorio. "A nadie le importaban los telómeros", comentó. "Era una investigación marginal. Teníamos reuniones sobre telómeros a principios de 1990 (reuniones extraoficiales, por supuesto), y literalmente asistían menos de una docena de personas".

Lo que tenía, manifestó la doctora, era intuición y entusiasmo. "Sentía pasión por los telómeros", dijo. "Esto es muy importante, amar algo con pasión y estar dispuesta a hacer algo importante por ello". Ese es el mensaje que trata de darle a todos los que trabajan con ella: primero, encuentra tu amor en la ciencia, las cosas positivas vendrán por si solas.

"Ella se dedica de manera absoluta, al 100 por ciento," comentó el doctor Dirk Hockemeyer, profesor adjunto de la Universidad de California en Berkely, quien trabajó por primera vez con la doctora de Lange cuando era un estudiante universitario de intercambio de Alemania y regresó para cursar su doctorado bajo la mentoría de la doctora. "Ella está interesada en entender realmente cómo funcionan las cosas, y persiste en su intento hasta lograrlo", dijo. El doctor Hockemeyer recordó un ejemplo en el 2006, cuando la doctora de Lange se tomó un año sabático de la enseñanza para poder poder trabajar en su propio laboratorio y continuar los experimentos que había comenzado 10 años antes.

"Ella me enseñó cómo ser feliz con la ciencia por las razones correctas", dijo la doctora Nadya Dimitrova, quien realizó su tesis de doctorado con la doctora de Lange. La doctora Dimitrova recordó que cuando estaba escribiendo su tesis de graduación, la doctora de Lange "me devolvió el borrador y me dijo que mi conclusión y mi argumentación no eran lo suficientemente audaces. 'Debes aprovechar esta oportunidad para decir todo lo que piensas... presentar tu modelo e hipótesis de forma que vayan aún más allá de tus hallazgos'. De modo que comencé de nuevo el trabajo y escribí una argumentación de gran alcance y en cierto sentido hasta profética, y hasta hoy en día sigo estando muy orgullosa de ello".

La doctora de Lange cree que la ciencia no tiene porqué ser de alto riesgo para ser satisfactoria, y se muestra cuidadosa de no pontificar sobre lo que uno debe hacer para lograr el éxito. Pero sí ofrece un pequeño consejo para las personas que están considerando tener una carrera en investigación básica.

"Si realizas un proyecto solo porque anticipas una gran recompensa, pero no sientes pasión por el método científico en el que se apoya", dijo la doctora, "no creo que puedas ser capaz de sostenerlo. Mi consejo es que encuentres tu propio nicho, uno que realmente te guste, y entonces el resto ya no será tan importante. Tendrás que hacer cosas de alto riesgo y cosas de bajo riesgo, todo lo que sea necesario".

Lo cual es exactamente lo que sucedió en el caso de la doctora de Lange.

"Yo pensaba que a su debido tiempo irían surgiendo temas mucho más amplios, pero aún estamos trabajando con telómeros", dijo. "Es un tema mucho más complejo e interesante de lo que jamás podría haber anticipado".

—Brittany Moya del Pino