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16 de enero de 2013 • Volumen 5 - Edición 2

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Gen recién descubierto se asocia a eliminación del virus de la hepatitis C y a la respuesta al tratamiento

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Células hepáticas humanas tratadas para imitar la infección con hepatitis C; puede apreciarse el citoplasma (en verde), el núcleo (en azul) y la proteína IFNL4 (en rojo).
Células hepáticas humanas tratadas para imitar la infección con hepatitis C; puede apreciarse el citoplasma (en verde), el núcleo (en azul) y la proteína IFNL4 (en rojo). La imagen muestra células de portadores de la variante genética favorable (izquierda) y la variante genética no favorable (derecha). La proteína INFL4 se expresa solamente en los portadores de la variante no favorable.

Investigadores han identificado una variante genética que está fuertemente asociada a la capacidad de eliminar espontáneamente la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y a la respuesta al tratamiento de la infección por VHC crónica, la causa principal del cáncer de hígado en Estados Unidos.

Y, en una hallazgo sorprendente, el descubrimiento de la variante condujo a la primera identificación de un gen que no se conocía previamente, el IFNL4. La variante de este gen es directamente responsable de la creación de una proteína recientemente identificada, denominada lambda 4 (IFLN4), de la familia lambda de proteínas interferones.

Los resultados del estudio, dirigido por investigadores del NCI, fueron publicados el 6 de enero en Nature Genetics.

Comparada con el polimorfismo de un solo nucleótido (PSN) que ya se utiliza en la práctica clínica para ayudar a tomar decisiones sobre tratamientos, se determinó que la nueva variante (llamada ss469415590) es un factor de predicción más fuerte de la eliminación espontánea de la infección y de la respuesta al tratamiento en las personas de origen africano. Entre las personas de origen asiático y europeo, la nueva variante ofreció la misma precisión predictiva que tiene el SpPSN identificado con anterioridad (conocido como rs12979860).

En Estado Unidos, casi un cuarto de todas las infecciones por VHC crónicas se presentan en afroamericanos. En general, 80 por ciento de las personas infectadas con el virus contraerá una infección crónica y aproximadamente 5 por ciento de esas infecciones se convertirán en cáncer de hígado.

El hallazgo podría traducirse rápidamente en una nueva prueba genética que ayudaría a tomar decisiones sobre los tratamientos y a la larga podría constituir la base de nuevos tratamientos para el VHC, según la doctora Dr. Ludmila Prokunina-Olsson, del Laboratorio de Genómica Aplicada de la División de Genética y Epidemiología del Cáncer (DCEG) del NCI, quien está entre los investigadores principales del estudio.

Y el hallazgo podría conducir también a otros descubrimientos. "Encontrar un nuevo gen del interferón es un gran logro", afirmó la doctora Prokunina-Olsson.  "Plantea la pregunta de si el gen podría ser importante en otras enfermedades también".

Si no hay variante, no hay gen ni proteína

Encontrar un nuevo gen de interferón es un gran logro. Plantea la pregunta de si el gen podría ser importante también en otras enfermedades.

—Dra. Ludmila Prokunina-Olsson

El gen recién descubierto está asociado a la familia de interferones lambda, en la cual están incluidos tres miembros más. Estos genes, los cuales fueron descubiertos apenas hace una década, codifican las proteínas que ayudan a las células a mantener a raya algunos virus.

La nueva variante tiene dos formas, una en la que se ha eliminado un solo nucleótido y otra en la que está presente este nucleótido. Solamente la variante que tiene la eliminación produce la proteína IFNL4, la cual parece dificultar de alguna manera la eliminación del VHC y la respuesta a los tratamientos estándar contra el VHC, explicó la doctora Prokunina-Olsson.

"Si no hay una variante genética, tampoco habrá una proteína", dijo. "Es una pregunta que se responde con un ´sí´o ´no´.

Continuación de investigaciones anteriores

El estudio continúa el trabajo de estudios de asociación de genoma completo realizados anteriormente, los cuales identificaron PSN en una región del cromosoma 19, cerca del gen IFNL3 (conocido anteriormente como IL28B). Estos PSN estaban íntimamente asociados a la eliminación de la infección por VHC y a la respuesta al tratamiento, el cual típicamente incluye una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina y, más recientemente inhibidores de la proteasa.

En este nuevo estudio, el equipo de investigadores quería examinar más de cerca lo que ocurría en esta región cromosómica durante el ataque del VHC, explicó el otro investigador principal del estudio, doctor Thomas O'Brien, de la Subdivisión de Infecciones e Inmunoepidemiología de la DCEG.

"Los estudios originales y los de seguimiento no apuntaron a ninguna variante funcional específica o mecanismo, lo cual no es raro en los estudios de asociación de genoma completo", señaló el doctor O'Brien.

Mediante la  secuenciación del ARN, el equipo analizó la expresión de todos los genes en células hepáticas humanas nuevas que habían sido tratadas con ARN sintético para imitar la infección por hepatitis C. A diferencia de otras técnicas de análisis del genoma, la secuenciación del ARN no tiene la limitación de trabajar a partir de un conjunto conocido de genes, dijo la doctora Prokunina-Olsson "La secuenciación del ARN muestra lo que hay ahí, independientemente de que se conozca o no", explicó.

El análisis por secuenciación del ARN reveló una actividad esperada entre los genes que se sabe que residen en esta región del cromosoma 19.

"Luego vimos algo que no se esperaba", añadió la doctora Prokunina-Olsso. Lo que encontraron fueron transcripciones, moléculas de ARN, ubicadas cerca del gen IFNL3 y en el área que no se sabía que contenía ningunos genes conocidos o previstos.

"Se necesitaron casi 9 meses para pasar de la secuenciación del ARN a la clonación y caracterización del nuevo gen", dijo. "Es muy poco frecuente identificar un gen totalmente nuevo cuya existencia ni siquiera se había previsto".

Con muestras de dos estudios clínicos en los cuales participaron pacientes con infección por VHC crónica, los investigadores descubrieron que, en los pacientes afroamericanos, la variante de eliminación estaba mucho más fuertemente asociada a una respuesta precaria al tratamiento que el PSN identificado anteriormente. Los investigadores observaron un modelo similar de eliminación espontánea del VHC cuando analizaron las muestras de otros dos estudios. También determinaron que la variante de eliminación es mucho más frecuente en personas de origen africano que entre los europeos o asiáticos.

El hallazgo nos presenta una paradoja, añadió el doctor O'Brien. Los interferones reciben ese nombre porque interfieren en las infecciones. "Pero, en la infección por VHC, la proteína IFNL4 parece interferir en la eliminación viral", dijo.

Implicaciones para pacientes e investigadores 

El efecto de este hallazgo podría ser amplio, señaló el doctor Charles Rice, investigador dedicado al estudio del VHC en la Universidad Rockefeller en Nueva York.

"El hallazgo es muy prometedor, específicamente porque nos permite entender mejor la biología y los mecanismos", dijo el doctor Rice. Los estudios anteriores de asociación de genoma completo resaltaron la importancia de esta región cromosómica para la eliminación del VHC y la respuesta al tratamiento. Este nuevo gen, dijo el doctor Rice, "pareciera ser un elemento significativo de esa narrativa... Da lugar a toda una nueva serie de investigaciones para determinar exactamente qué es lo que hace. Es verdaderamente un gran adelanto".

Desde una perspectiva clínica, sería claramente posible crear una prueba que ayude a predecir la probabilidad de una respuesta a un tratamiento.

"Si queremos usar solamente una prueba genética independientemente del origen racial de una persona, esta nueva variante podría ser un factor clínico de predicción universal en todos los pacientes, pues parece que es más precisa que la prueba actual en pacientes afroamericanos", dijo el doctor O'Brien.

La proteína IFNL4 también podría ser un buen blanco para la terapia, afirmó el equipo de investigadores. Debido a que muchas personas no generan en lo absoluto la proteína IFNL4, anotó el doctor O'Brien, no parece ser esencial y podría en principio inhibirse de manera terapéutica sin consecuencias negativas.

Los doctores O'Brien y Prokunina-Olsson ya están estudiando si la variante afecta la respuesta a un tratamiento con interferón contra el melanoma avanzado. También están trabajando con investigadores del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas para determinar si la variante afecta la respuesta a nuevos tratamientos que atacan directamente el VHC.

El tratamiento de la infección por VHC crónica está alejándose rápidamente de las terapias con interferón, las cuales, si bien son eficaces, pueden causar efectos secundarios particularmente negativos, a favor de nuevos tratamientos antivíricos, explicó el doctor Rice; por lo tanto será importante evaluar esta nueva variante y la otra respuesta de PSN a estas nuevas terapias.

Carmen Phillips

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