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31 de enero de 2012 • Volumen 4 - Edición 2

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Estudio despierta inquietudes sobre el uso de líneas de células cancerosas para comprobar la farmacorresistencia

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Células cancerosas HeLa teñidas de azul Las líneas de células, derivadas del cáncer de cuello uterino de una mujer llamada Henrietta Lacks, han sido utilizadas por décadas para estudiar la resistencia a los fármacos contra el cáncer.

Las células cancerosas que crecen en cultivo y se almacenan para usarse en estudios de laboratorio se conocen como líneas de células, y son el caballito de batalla de la investigación oncológica básica. Sin embargo, un nuevo estudio realizado por investigadores del NCI y los NIH parece indicar que las líneas de células cancerosas establecidas pueden tener importantes limitaciones cuando se usan para investigar la resistencia a los fármacos de quimioterapia. Los resultados indican la necesidad de contar con mejores modelos de cáncer in vitro que representen con mayor precisión el comportamiento de los tumores en el cuerpo, dijeron los investigadores.

En el estudio publicado el 15 de noviembre pasado en Proceedings of the National Academy of Sciences, el doctor Michael Gottesman, subdirector del programa Intramural Research de los NIH, y sus colegas indicaron que en varios tipos de cáncer, la expresión de un grupo específico de genes asociado a la farmacorresistencia fue muy diferente en las líneas de células en comparación con las muestras tumorales que representaban los mismos tipos de cáncer.

El estudio incluyó líneas de células de la Human Tumor Cell Line Screen del NCI, que se conoce comúnmente como panel NCI-60, y es una colección de 60 líneas de células cancerosas provenientes de 9 tipos de tumores comunes. Las líneas de células cancerosas del panel NCI-60 y de otras fuentes se usan para muchos tipos de estudios, como los que evalúan los fármacos experimentales para determinar efectos antineoplásicos o los que investigan cómo determinados genes influyen en el desarrollo tumoral.

Los investigadores se centraron en 380 genes asociados a la farmacorresistencia. Ellos compararon la actividad de estos genes en líneas de células cancerosas que representaban seis tipos de tumores, con la actividad de los mismos genes en muestras clínicas de los mismos seis tipos de tumores. No hubo "correlación alguna entre las muestras clínicas y las líneas de células cancerosas establecidas", según los hallazgos de los investigadores.

Además, cuando los investigadores realizaron el perfil de la actividad de estos genes asociados a la farmacorresistencia en todas las líneas de células del panel NCI-60, hicieron la "sorprendente observación de que todas las líneas de células... se parecían más entre sí que a las muestras clínicas de las que se supone son la imitación, independientemente del tejido de origen", escribieron los investigadores.

"Pensamos que observaríamos algunas similitudes entre las líneas de células cancerosas", dijo el autor principal del estudio doctor Jean-Pierre Gillet del Laboratorio de Biología Celular en el Centro de Investigación Oncológica del NCI. Sin embargo, el alcance de las diferencias en la actividad de estos genes farmacorresistentes entre las líneas de células y las muestras tumorales resultó "impresionante" y "totalmente sorprendente", agregó el doctor Gillet.

Los investigadores detectaron modificaciones de la expresión génica en las líneas de células que pueden deberse a la "presión de selección y condiciones del cultivo" que las células adquirieron durante el extenso periodo de crecimiento en cultivo, necesario para la proliferación de las células en ambientes artificiales. Estos mismos genes también están involucrados en la farmacorresistencia. ""En otras palabras, las líneas de células cancerosas se seleccionan con gran precisión durante su establecimiento para facilitar la expresión de los genes asociados a la resistencia multifarmacológica", escribieron los investigadores.

El equipo de investigación se centró inicialmente en el cáncer de ovario. El perfil de expresión génica de los genes farmacorresistentes en 15 líneas de células de cáncer de ovario, incluidas cinco provenientes del panel NCI-60 y otras 10 comúnmente utilizadas, se comparó con los perfiles de 80 muestras tumorales previas al comienzo del tratamiento de las pacientes. No solo los perfiles de las líneas de células y muestras tumorales fueron "notablemente diferentes", informaron los investigadores, sino que los perfiles de la línea de células de cáncer de ovario fueron similares.

En varios tipos de cáncer, la expresión de un grupo específico de genes asociado a la farmacorresistencia fue muy diferente en líneas de células en comparación con las muestras tumorales que representan los mismos tipos de cáncer.

El equipo de investigación también halló que los perfiles de la farmacorresistencia de otras líneas de células en el panel NCI-60 fueron similares a los de las líneas de células de cáncer de ovario. Es más, los perfiles de las líneas de células de cinco tipos de cáncer fueron también diferentes de los perfiles de los tipos de tumores que deberían imitar.

Estos resultados deben interpretarse con cautela, puntualizó el doctor Cyril Benes, director del Centro de Tratamiento Molecular del Hospital General de Massachusetts. "La importancia funcional" de los perfiles similares de expresión génica, "no es clara", escribió el doctor Benes en un correo electrónico. "El perfil transcripcional es diferente pero ¿se puede traducir este hecho en un resultado biológico importante en términos de respuesta farmacológica?"

Nadie considera que las líneas de células cancerosas son perfectas, manifestó el doctor Edward Sausville, director adjunto del programa de investigación clínica del Centro Oncológico Greenebaum de la Universidad de Maryland. Otros estudios han insinuado este tipo de problemas con las líneas de células, y no resulta sorprendente que células cultivadas en placas plásticas, almacenadas por largos periodos, evolucionen para poder contrarrestar el estrés de las condiciones en que se encuentran, continuó el doctor Sausville.

"Independientemente de si se trata de un grupo de líneas de células o de otros modelos, estos no se pueden usar de manera universal", mencionó el doctor Sausville. "Pueden servir para algunas cosas, pero ser inadecuados para otras".

Estudios como este en los que se caracteriza a nivel molecular el panel NCI-60 y otras líneas de células de uso común, son necesarios y bienvenidos, dijo la doctora Susan Holbeck del Developmental Therapeutics Program del NCI, el programa que administra el panel NCI-60. Aun con sus deficiencias, recalcó la doctora, las líneas de células cancerosas son herramientas de altísimo valor.

Por ejemplo, algunas de las indicaciones tempranas que consideraron a vemurafenib (Zelboraf) y crizotinib (Xalkori) como tratamientos dirigidos altamente eficaces en pacientes con mutaciones en los genes BRAF y ALK respectivamente, provinieron de estudios con líneas de células con dichas mutaciones (ambos tratamientos fueron aprobados recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.), detalló la doctora.

"Cada línea de células puede considerarse como una bolsa llena de blancos moleculares", continuó la doctora Holbeck. "Son herramientas excelentes para generar hipótesis que luego se pueden ensayar en otros modelos", como los modelos de ratón diseñados genéticamente que imitan en detalle cómo aparecen y evolucionan los tumores en seres humanos.

Estudios de este tipo son "sin duda valiosos", dijo el doctor Benes, en parte porque demuestran que la totalidad de la gestión de modelar el cáncer humano "conlleva un proceso de aprendizaje... Comprender qué puede predecir la aplicación de los resultados de los modelos en los pacientes es también una parte muy importante del esfuerzo, así como lo es el poder elaborar modelos diferentes y posiblemente mejores".

Carmen Phillips

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