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31 de enero de 2012 • Volumen 4 - Edición 2

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El bevacizumab podría beneficiar a algunas mujeres con cáncer de ovario

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Ilustración de un medicamento dirigido uniéndose a los receptores del factor de crecimiento de una célula cancerosa.Se cree que el bevacizumab (azul) actúa al unirse al factor de crecimiento vascular endotelial (naranja) y manteniéndolo alejado de los receptores (violeta) en la superficie de las células. Esto altera la señalización que promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos que alimentan el tumor.

El fármaco dirigido bevacizumab (Avastin) prolonga el tiempo que las mujeres con cáncer de ovario avanzado viven sin que empeore la enfermedad, según se desprende de dos estudios clínicos de fase III. Los resultados fueron publicados el 29 de diciembre pasado en la revista New England Journal of Medicine.

En ambos estudios, las mujeres recibieron inicialmente una combinación de bevacizumab y quimioterapia estándar, seguida únicamente de bevacizumab por un tiempo definido. No ha transcurrido aún el tiempo suficiente en ninguno de los estudios para determinar si el método prolonga la vida (mejora la supervivencia en general), sin embargo, los datos que proporcionan los estudios parecen indicar que hay un posible aumento pequeño de la supervivencia.

Se piensa que el bevacizumab actúa bloqueando la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis) que alimentan los tumores. Efectos secundarios comunes, como hipertensión fuerte, se observaron con más frecuencia en pacientes que recibieron bevacizumab, pero los mismos, en general, pudieron controlarse con medicamentos, según declararon investigadores que participaron en el estudio. También se observaron con más frecuencia efectos secundarios más peligrosos, como perforaciones gastrointestinales, en aquellas mujeres que recibieron bevacizumab, si bien estas complicaciones fueron relativamente poco frecuentes. Fueron igualmente poco comunes las muertes que podrían estar relacionadas con el tratamiento, en todo caso, se presentaron con más frecuencia en las mujeres que recibieron bevacizumab.

El avance alcanzado en las últimas dos décadas en el desarrollo de terapias efectivas para el tratamiento inicial de mujeres con cáncer de ovario avanzado ha sido limitado. Estos estudios parecen indicar que el bevacizumab podría cambiar esta realidad, al menos en algunas mujeres, explicó el doctor Ronald Álvarez, director de la División de Oncología Ginecológica de la Universidad de Alabama en Birmingham.

"Pienso que estos dos estudios han demostrado que el bevacizumab promete una cierta eficacia en mujeres con cáncer de ovario", dijo el doctor Álvarez. No queda claro si el fármaco es más valioso como tratamiento inicial o después de que reaparece la enfermedad, agregó. "Pero está claro que el bevacizumab actúa sobre el cáncer de ovario".

Estudios similares, diferencias importantes

Aun cuando similares, estos dos estudios, uno realizado principalmente en los Estados Unidos y el otro en Europa, tienen importantes diferencias en cuanto a los criterios de inclusión de las pacientes en los estudios y a las dosis de bevacizumab utilizadas.

El estudio más extenso fue copatrocinado por el NCI y Genentech, firma que produce el bevacizumab, y dirigido por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG, por sus siglas en inglés). En el mismo participaron casi 1 900 pacientes a quienes se les había diagnosticado cáncer de ovario avanzado recientemente. El estudio estuvo compuesto de tres grupos: un grupo de control y dos experimentales. En el grupo de control, al tratamiento inicial con quimioterapia estándar (carboplatino más paclitaxel) le siguió un placebo. En un grupo experimental, el tratamiento inicial estuvo integrado por quimioterapia más bevacizumab, seguido por placebo. El otro grupo experimental recibió la misma quimioterapia más un tratamiento prolongado con bevacizumab.

Las pacientes que participaron en el estudio, identificado como GOC-0218, quienes recibieron bevacizumab por tiempo prolongado (máximo 10 meses) experimentaron la supervivencia sin evolución más larga, una mediana de aproximadamente 14 meses, casi 4 meses más que el período mediano en las mujeres tratadas únicamente con quimioterapia, y 3 meses más que el período mediano en las mujeres que recibieron el tratamiento más corto con bevacizumab. (Véase la Tabla 1). Los puntajes de calidad de vida fueron similares entre los tres grupos que participaron en el estudio.

Tabla 1. Resultados del estudio GOC-0218

TratamientoSupervivencia sin evolución
Quimioterapia más placebo, seguida de placebo10,3 meses
Quimioterapia más bevacizumab (15 mg/kg), seguida de placebo11,2 meses
Quimioterapia más bevacizumab (15 mg/kg), seguida de bevacizumab14,1 meses

En el otro estudio, identificado como ICON7, el cual fue patrocinado en parte por Roche, la casa matriz de Genentech, se utilizó una dosis más baja de bevacizumab. A las más de 1 500 pacientes que participaron en el estudio se les asignó de manera aleatoria o bien la quimioterapia estándar o bien la quimioterapia más bevacizumab, seguida únicamente de bevacizumab por un período máximo de 7 meses. La mayoría de las mujeres que participaron en ICON7 tenían cáncer de ovario avanzado, con la excepción de aproximadamente 30% de ellas que tenían la enfermedad en estadio inicial pero, que por diferentes factores, se consideró que existía en ellas un alto riesgo de que reapareciera la enfermedad después de la cirugía.

En todas las pacientes que participaron en ICON7 y recibieron tratamiento con bevacizumab, se observó una mejoría de la mediana de supervivencia sin evolución de menos de 2 meses. Pero en un subgrupo de mujeres presuntamente con altas probabilidades de que la enfermedad evolucionara, se registraron diferencias más substanciales en la supervivencia sin evolución, así como en la supervivencia general. (Véase la Tabla 2). Sin embargo, el análisis del subgrupo no había sido planificado, por lo tanto es considerado menos confiable que aquellos que se especifican antes de iniciar un estudio.

Tabla 2. Resultados del estudio ICON7

TratamientoSupervivencia sin evolución
Quimioterapia más placebo, seguida de placebo17,3 meses
Quimioterapia más bevacizumab (7,5 mg/kg), seguida de bevacizumab19 meses
*Quimioterapia más placebo, seguida de placebo (pacientes de alto riesgo)10,5 meses (supervivencia general de 28,8 meses)
*Quimioterapia más bevacizumab (7.5 mg/kg), seguida de bevacizumab (pacientes de alto riesgo)15,9 meses (supervivencia general de 36,6 meses)

*Análisis de subgrupo no planificado

Efecto en la práctica

Aun persisten una serie de dudas importantes en cuanto al uso del bevacizumab en el tratamiento del cáncer de ovario, afirmaron varios investigadores. Una de las dudas fundamentales, dijo la doctora Deborah Armstrong del Centro Oncológico Integral Sidney Kimmel de la Universidad de Johns Hopkins, se debe a la falta de marcadores clínicos o biológicos que indiquen quiénes son las pacientes que con mayor probabilidad se beneficiarían del fármaco y quiénes las más vulnerables a efectos indeseados graves.

Sin un marcador que identifique a aquellas con más probabilidad de beneficiarse, "uno está sencillamente tratando a todo el mundo, y el subgrupo que se beneficia queda diluido".

El bevacizumab cuenta actualmente con la aprobación de la FDA para usarse como agente único en el tratamiento del glioblastoma y el cáncer de riñón, y en combinación con la quimioterapia en el tratamiento del cáncer colorrectal y el cáncer de pulmón. En noviembre del año pasado, la FDA retiró la aprobación acelerada de este fármaco para el tratamiento del cáncer de mama metastásico debido a que varios estudios mostraron que no prolongaba la vida de las mujeres y que estaba asociado a efectos secundarios posiblemente serios.

Genentech había declarado previamente que, con base en los resultados de los estudios GOC-0218 e ICON7, no era probable que la compañía solicitara a la FDA la aprobación del uso del bevacizumab en mujeres con cáncer de ovario. Sin embargo, según un representante de la compañía, la decisión final se tomará después de realizar una evaluación completa de los datos del estudio, incluidos los resultados relativos a la supervivencia.

Es probable que la aprobación de la FDA incida fuertemente en la decisión sobre el alcance del uso del bevacizumab en el medio clínico para tratar a mujeres a quienes se les ha diagnosticado cáncer de ovario recientemente, explicó el doctor Álvarez, dado que la mayoría de los seguros por lo general no cubre un fármaco que no haya recibido esta aprobación. Pocos pacientes pueden costear un tratamiento de hasta USD$100 000 por año. (En la Unión Europea, el fármaco fue aprobado recientemente para usarse como tratamiento de primera línea en mujeres con cáncer de ovario avanzado).

Aun así, el bevacizumab se ha usado por muchos años fuera de los estudios clínicos en mujeres con cáncer de ovario, a menudo tras el regreso de la enfermedad después de la cirugía y la quimioterapia, acotó el doctor Robert Burger de la Universidad de California en Irvine, investigador principal del estudio GOC-0218.

Basado en los datos disponibles, el doctor Burger dijo que él cree que el medicamento es una buena opción para el tratamiento inicial de pacientes que, después de una cirugía estándar, tienen o bien la enfermedad en estadio III, en el cual el tumor no pudo extirparse por completo, o bien la enfermedad en estadio IV. Sin embargo, según los últimos datos del estudio OCEANS en mujeres con cáncer de ovario recidivante, añadió el doctor Burger, el fármaco "probablemente debería seguir utilizándose al menos hasta la evolución de la enfermedad en aquellas mujeres que parecen beneficiarse y experimentan efectos secundarios no inaceptables".

La doctora Armstrong dijo que, fuera de los estudios clínicos, ella por lo general utiliza el bevacizumab solamente en mujeres cuyo cáncer ha reaparecido, y lo utiliza solo, no en combinación con la quimioterapia. Como tratamiento inicial, ella cree que aún persisten demasiadas  incógnitas.

"El bevacizumab no mejora la supervicencia. Entonces, ante esta situación, ¿debería aceptarse como tratamiento estándar?, pregunta ella. Factores tales como el costo del fármaco y los posibles graves efectos secundarios deberían ser objeto de seria consideración. "Yo creo que son cosas que debemos analizar", dijo.

Numerosos estudios están analizando el bevacizumab en diferentes terapias y diferentes planes de tratamiento para tratar el cáncer de ovario. Hay también muchos otros agentes prometedores que se están investigando en estudios de fase III, acotó el doctor Burger, incluidos medicamentos tales como AMG386, BIBF 1120, pazopanib y cediranib, que actúan sobre la angiogénesis de maneras diferentes al bevacizumab.

Carmen Phillips

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