Boletin
 
28 de febrero de 2012 • Volumen 4 - Edición 3
  1. Terapias dirigidas ofrecen opciones de tratamiento contra el cáncer de riñón avanzado

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Carcinoma renal de células claras. (Imagen cortesía de Nephron)Carcinoma renal de células claras. (Imagen cortesía de Nephron)

Por varias décadas, los oncólogos no tuvieron muchas razones para sentirse optimistas en relación al tratamiento de pacientes con cáncer de riñón avanzado. Sin embargo, en los últimos 15 años se han realizado importantes descubrimientos en lo relativo a terapias dirigidas contra al cáncer que se disemina fuera del riñón (enfermedad metastásica), los cuales presentan nuevas oportunidades para crear tratamientos aún más eficaces.

"Cuando recién comenzamos a estudiar el cáncer de riñón a principios de la década de 1980, la afección se concebía como una sola enfermedad, y todos los cánceres de riñón se trataban de igual manera", dijo el doctor W. Marston Linehan, jefe de la Subdivisión de Urología Oncológica del NCI.

Al igual que en la actualidad, la cirugía era en ese entonces el primer tratamiento para el tipo más común de cáncer de riñón, el carcinoma de células renales (CCR) que no se ha diseminado. No obstante, una vez aparecida la metástasis, los pacientes generalmente tenían un mal pronóstico y no sobrevivían más de un año.

"Se pensaba que el cáncer de riñón era una enfermedad que conducía a la muerte de manera inexorable" manifestó el doctor George Philips, un investigador del Centro Oncológico Integral de la Universidad de Georgetown.

Debido a la ineficacia de la quimioterapia tradicional para el tratamiento del cáncer de riñón, agregó el doctor Philips, los pacientes con la enfermedad en estadio avanzado recibían tratamiento con citocinas, bien fuera interleucina-2 o interferón alfa, las cuales causan efectos secundarios tóxicos considerables. Solo del 5 al 10 por ciento de los pacientes tratados con alta dosis de interleucina-2 tenían una respuesta completa y duradera.

Para tratar de mejorar la situación de estos pacientes, el doctor Linehan y sus colegas en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) comenzaron a inscribir familias que tuvieran varios integrantes con cáncer de riñón. "Queríamos identificar lo que pensábamos era el gen del cáncer de riñón", dijo el doctor Lineham. "Teníamos la esperanza de poder entender el funcionamiento del gen que causa el cáncer de riñón, y considerábamos que este conocimiento nos proporcionaría el fundamento para elaborar un método basado en tratamientos dirigidos".

Diez años después, los investigadores identificaron las mutaciones de un gen llamado VHL en pacientes con el síndrome de von Hippel-Lindau, un síndrome hereditario de cáncer en el cual los pacientes presentan tumores en el riñón con una histología u organización celular específica, conocida como carcinoma renal de células claras. Posteriormente determinaron que el gen VHL también sufría una mutación o era silenciado en la mayoría de los carcinomas renales de células claras no hereditarios, lo cual indicó que el VHL era el gen del cáncer de riñón que estaban buscando.

Este descubrimiento llevó a los investigadores a probar tratamientos dirigidos a la vía del VHL, y actualmente existen seis fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. para tratar a pacientes que padecen carcinoma renal de células claras en estadio avanzado. Estos fármacos son: inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) (sorafenib, sunitinib y pazopanib); un anticuerpo que se une al FCEV (bevacizumab); e inhibidores de la vía mTOR (temsirolimus y everolimus), otro regulador del FCEV. Si bien muchos pacientes se benefician de manera significativa con estos fármacos, muy pocos son los que se curan.

Múltiples genes, múltiples enfermedades

Aproximadamente tres cuartos de los carcinomas de células renales presentan una histología de células claras. Sin embargo, el resto evidencia una variedad de patrones histológicos. Con el fin de evaluar la base genética de estos cánceres poco comunes, el doctor Linehan y sus colegas estudiaron familias con CCR que no fuera de células claras. En algunas de estas familias se identificó una nueva forma de cáncer de riñón, denominado carcinoma hereditario de células renales papilares (CRPH).

Carcinoma de células renales papilares. (Imagen cortesía de Nephron)Carcinoma de células renales papilares. (Imagen cortesía de Nephron)

Las familias con CRPH no presentaban las características clínicas del síndrome de von Hippel-Lindau, ni tampoco tenían mutaciones en el gen VHL. En lugar de ello, los investigadores identificaron mutaciones en el protooncogén MET, y demostraron por primera vez que un gen diferente puede causar otro tipo de cáncer de riñón.

El equipo se cuestionó si se trataba de un evento fortuito o si otros tipos histológicos de CCR estaban asociados a las mutaciones de otros genes. Cuando examinaron a familias con Birt-Hogg-Dubé, un síndrome caracterizado por múltiples lesiones cutáneas, los investigadores determinaron que estos pacientes habían presentado CCR cromófobos y oncocíticos. A diferencia de los tumores de células claras y papilares, estos tumores mostraban alteraciones en un nuevo gen que el grupo denominó FLCN.

Además, otro grupo de investigación halló que los pacientes con leiomiomatosis hereditaria y síndrome de cáncer de células renales (una forma muy agresiva de cáncer de riñón que el grupo liderado por el doctor Linehan venía estudiando desde finales de la década de 1980) presentaban mutaciones en la enzima fumarato-hidratasa, la cual desempeña una función esencial en el proceso metabólico que utiliza células para generar energía a partir de la glucosa. Hasta la fecha, los investigadores han identificado 15 genes diferentes que causan distintos tipos de cáncer de riñón.

"Hoy en día sabemos que el cáncer de riñón no es una sola enfermedad", comentó el doctor Linehan. "Se compone de numerosos tipos de cáncer, cada uno con tipos histológicos y evoluciones clínicas diferentes, respuestas diferentes al tratamiento, y causas que se originan en las mutaciones de distintos genes. Pero cada uno de estos genes participa de manera fundamental en la misma vía: la capacidad celular de detectar oxígeno, hierro, nutrientes o energía. Hemos concluido que el cáncer de riñón es, en esencia, una enfermedad metabólica."

A la búsqueda de tratamientos más eficaces

Debido a que hasta el 20 por ciento de los pacientes recién diagnosticados padecerá enfermedad metastásica, los investigadores todavía están lejos de su objetivo final, a pesar de los estudios en profundidad realizados sobre el carcinoma renal de células claras, comentó el doctor Michael Atkins, quien lidera el Programa de Cáncer de Riñón en el Centro Oncológico Dana-Farber/Harvard. "Queremos generar respuestas de larga duración en la mayoría de los pacientes", agregó el investigador.

Carcinoma de células renales cromófobo y oncocítico. (Imagen cortesía de Nephron)Carcinoma de células renales cromófobo y oncocítico. (Imagen cortesía de Nephron)

Para mejorar los resultados en los pacientes, los estudios actuales están analizando cuál es el tratamiento que el paciente debería recibir primero según las características del tumor, cuáles serían las dosis óptimas y la programación de los tratamientos actuales, y saber además cuáles serían las mejores secuencias en las que deberían ser utilizados los tratamientos disponibles. Como estos tumores están altamente vascularizados, es posible que técnicas de imaginología como la resonancia magnética funcional (fMRI) o la exploración por tomografía con emisión de positrones (TEP), permitan a los investigadores observar los efectos sutiles del tratamiento y realizar las modificaciones pertinentes.

Otros grupos están desarrollando inhibidores más selectivos del receptor FCEV, continuó el doctor Atkins. Estos fármacos más selectivos permiten que los médicos combinen tratamientos con el fin de producir una actividad sinérgica para combatir a los tumores y, al mismo tiempo, evitar que los pacientes sufran los efectos secundarios asociados a los fármacos menos selectivos. El éxito limitado del tratamiento con citocinas, las cuales activan el sistema inmunitario, ha impulsado a los investigadores a estudiar el uso de nuevas inmunoterapias más potentes.

Los investigadores también están tratando de descifrar las vías que los tumores usan para resistir los tratamientos actuales, con el fin de crear nuevos fármacos dirigidos que actúen sobre estas vías. De igual forma, el descubrimiento de los genes que regulan los subtipos de CCR que no son de células claras ha brindado numerosos blancos posibles para los fármacos. Por ejemplo, el grupo del doctor Linehan está realizando estudios clínicos de agentes que actúan sobre la enzima fumarato-hidratasa.

Es posible que los investigadores deban cambiar el diseño de los estudios clínicos para poder investigar los cánceres menos comunes que no sean de células claras, y evaluar de manera más estricta las diferencias en la supervivencia general de todos los tratamientos del CCR. Además, los programas como el Atlas del Genoma del Cáncer continúan a la búsqueda de nuevos genes y vías que regulan los CCR con la meta de crear nuevos blancos de tratamiento.

"Pienso que se han alcanzado progresos enormes con respecto al cáncer de riñón", dijo el doctor Linehan. "¿Necesitamos mejorar? ¡Por supuesto que sí! Pero tengo una gran confianza en el futuro".

Jennifer Crawford