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1 de marzo de 2011 • Volumen 3 - Edición 3

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La combinación de quimioterapia y el fármaco bevacizumab se asocia a un aumento del riesgo de muerte

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El bevacizumab se une a la proteína FCEV y bloquea señales que envían los tumores para atraer nuevos vasos sanguíneos. Los tumores liberan la proteína FCEV (que en la imagen de arriba se muestra en gris cerca al tumor) como una señal para atraer vasos sanguíneos cercanos, con el fin de establecer su propia fuente de nutrientes. El bevacizumab (que se observa en la imagen como moléculas verdes y moradas en forma de Y) se une a la FCEV, bloqueando las señales que ayudan a mantener la supervivencia y el crecimiento del tumor. (Imagen cortesía de Genentech)

Los pacientes con cáncer que reciben terapia dirigida con bevacizumab (Avastin) en combinación con quimioterapia tienen un mayor riesgo de sufrir graves efectos secundarios que pueden causar la muerte, indicó un metaanálisis de 16 estudios clínicos realizado por investigadores de la facultad de Medicina de la Universidad Stony Brook en Nueva York. Los resultados se publicaron el 2 de febrero en la revista JAMA.

El riesgo de eventos adversos mortales varió de acuerdo al tipo de fármaco quimioterapéutico usado con el bevacizumab, reportaron el autor principal del estudio, el doctor Vishal Ranpura y sus colegas. También parece haber indicaciones de que el riesgo puede variar de acuerdo al tipo de tumor y la dosis de bevacizumab, sin embargo, el estudio no tuvo la fuerza estadística necesaria para confirmar definitivamente ninguna de estas hipótesis.

Más de 10.200 pacientes participaron en los estudios clínicos con distribución al azar que se incluyeron en el análisis. En general, los episodios mortales fueron relativamente poco frecuentes, y se presentaron en el 2,5 por ciento de los participantes del estudio que recibieron bevacizumab, en comparación con el 1,7 por ciento en los pacientes que no lo recibieron, un riesgo mayor aproximado del 50 por ciento. Sin embargo, el aumento en el riesgo fue más de tres veces mayor en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con fármacos quimioterapéuticos como el taxano o derivados del platino, por ejemplo el paclitaxel y el carboplatino respectivamente.

El episodio mortal más frecuente y que representó casi un cuarto del total de los casos fue la hemorragia. La neutropenia, una disminución de un tipo específico de glóbulo blanco que puede ocasionar que los pacientes tengan un riesgo más elevado de infecciones, fue el siguiente, seguido de perforaciones del tubo gastrointestinal, obstrucción de las arterias pulmonares y episodios cerebrovasculares como accidentes cerebrovasculares.

Los beneficios del tratamiento con bevacizumab pueden ser considerablemente mayores que los riesgos de su uso en una proporción de pacientes, explicó el doctor Shenhong Wu, el autor de más experiencia en el estudio, pero este resultado debe servir para que se le preste más atención a la forma en que se usa el bevacizumab. Los oncólogos, dijo, “deben estar conscientes de la toxicidad de este fármaco y de que existe la posibilidad de que cause incidentes mortales".

El hallazgo de un riesgo mayor de episodios graves en pacientes tratados con bevacizumab “sigue siendo conforme a lo que se conoce sobre este fármaco”, dijo la doctora Helen Chen de la División de Tratamiento y Diagnóstico de Cáncer del NCI. “Lo que se ha aclarado [sobre el bevacizumab] en la actualidad es que la susceptibilidad de los pacientes a sufrir efectos secundarios adversos debido al bevacizumab puede tener mucho que ver con las características del tumor y la comorbilidad”. Ciertos tipos de tumor pueden predisponer a los pacientes a un riesgo mayor de sufrir ciertos episodios, continuó, como hemorragias en pacientes con cáncer de pulmón en estadio avanzado.

El doctor Cary Presant del Grupo Médico Oncológico Wilshire, quien es también profesor clínico de medicina en la Facultad de Medicina USC Keck, piensa que lo más probable es que los resultados del estudio afecten la práctica clínica. “Creo…que el uso  del bevacizumab disminuirá”, dijo. “Esto obliga a cada médico que quiera usarlo a tener una conversación con sus pacientes sobre los riesgos de efectos adversos mortales, y por tanto conllevará a la disminución de su uso en casos donde los efectos benéficos sean más marginales”.

La evidencia más sólida del beneficio del bevacizumab todavía parece observarse en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico, continuó el doctor Presant. “Sin embargo, algunos pacientes con cáncer de pulmón o cáncer de mama podrían decidir no recibirlo porque los beneficios no son tan grandes”.

El bevacizumab es un fármaco antiangiogénico que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) y fue la primera droga autorizada por la FDA diseñada para actuar sobre el suministro de sangre que alimenta los tumores. Además de estar aprobado su uso para el tratamiento del cáncer colorrectal, este anticuerpo monoclonal está aprobado para tratar cáncer de pulmón, cáncer de riñón y glioblastoma. (Consulte las indicaciones específicas en la tabla al final de la página).

El bevacizumab también está aprobado para tratar el cáncer de mama HER2 negativo metastásico. Sin embargo, en diciembre del 2010, la FDA anunció que estaba iniciando el proceso de retiro de la aprobación del uso para el cáncer de mama, con base en resultados de varios estudios clínicos posteriores a su salida al mercado que no mostraron una mejoría en la tasa de supervivencia general y que, indicó la agencia, no “brindaron el suficiente beneficio para disminuir la evolución de la enfermedad a un nivel que sobrepasara el riesgo significativo para los pacientes”. Genentech, la compañía que fabrica el bevacizumab, ha solicitado una audiencia pública sobre la decisión de retiro de la aprobación del fármaco por parte de la FDA.

En un editorial que acompañó al artículo en la revista JAMA, el doctor Daniel Hayes del Centro Oncológico Integral de la Universidad de Michigan anotó que el tratamiento con bevacizumab puede costar hasta US$100.000 al año, y sin embargo todavía hay bastante incertidumbre sobre el uso apropiado del fármaco en el tratamiento del cáncer.

“¿Por qué, a pesar de los impresionantes datos preclínicos y los resultados prometedores de los estudios clínicos iniciales, el bevacizumab no ha sido más eficaz en mejorar la supervivencia general?”, escribió. Solo se observaron mejorías en la mediana del tiempo de supervivencia general en tres de los estudios clínicos fundamentales en los cuales se basó la FDA para dar su aprobación. En dos de los estudios, la supervivencia aumentó en menos de 3 meses.

“Una revisión cuidadosa de las tasas de respuesta al bevacizumab indica que el bevacizumab es eficaz, pero solo en pacientes específicos”, el doctor Hayes escribió. A pesar de que se estudió su eficacia en numerosos estudios clínicos, continuó, "se dispone de poca información sobre subgrupos específicos de pacientes que se pueden beneficiar con este fármaco".

En una declaración en respuesta al estudio de JAMA, Genentech indicó que “la mayoría de nuestros estudios clínicos incluyen recolección de muestras de sangre, tejido de tumor y ADN para análisis de biomarcadores como parte de un programa integral de biomarcadores". Hasta la fecha, a pesar de que algunos estudios han reportado una correlación entre ciertos marcadores y los resultados basados en la terapia con bevacizumab, no se han realizado los estudios de validación rigurosos necesarios para su uso en la clínica, recalcó el doctor Chen.

Genentech ha propuesto un estudio clínico de fase III sobre el bevacizumab en el tratamiento del cáncer de mama HER2 negativo que tendría un componente de biomarcadores. Con base en un análisis retrospectivo de un estudio clínico anterior, la compañía explicó en un documento que se envió a la FDA, que el nuevo estudio clínico evaluará si los niveles de plasma de la proteína FCEV-A son indicadores “de un beneficio más sustancial” del bevacizumab.

Carmen Phillips

El bevacizumab y sus indicaciones

IndicaciónTratamientoResultados del estudio en el cual se basó la FDA para otorgar su aprobación
Cáncer colorrectal metastásico, tratamiento de primera líneaEn combinación con IFL (irinotecán, fluorouracilo, leucovorina)

Mejoró la media de supervivencia general (OS) en 4,7 meses; también mejoró la supervivencia sin evolución (PFS)

Cáncer colorrectal metastásico, tratamiento de segunda líneaEn combinación con FOLFOX4 (ácido folínico [leucovorina], fluorouracilo, oxaliplatino)Mejoró la OS en 2,2 meses; también mejoró la PFS
Cáncer de pulmón de células no pequeñas, localmente avanzado e irresecable, recidivante o metastásico (con histología de carcinoma no epidermoide), tratamiento de primera líneaEn combinación con carboplatino y paclitaxelMejoró la OS en 2,0 meses
Cáncer de riñón metastásico, posnefrectomíaEn combinación con interferón-alfaMejoró la PFS
Glioblastoma progresivo, tratamiento de segunda líneaMonoterapiaTasa de respuesta objetiva
Cáncer de mama metastásico, sin quimioterapia previa*En combinación con paclitaxelMejoró la PFS

* La FDA está en el proceso de eliminar la indicación de uso para el cáncer de mama

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