Boletin
 
1 de marzo de 2011 • Volumen 3 - Edición 3

Estudio genético revela datos sobre tumores neuroendocrinos pancreáticos

> Artículo en inglés

Aparatos para la secuenciación del ADN Aparatos utilizados para secuenciar el ADN en el estudio del John Hopkins (Foto cortesía del doctor Nickolas Papadopoulos)

Investigadores del Centro Oncológico Kimmel del Hospital Johns Hopkins han realizado la secuenciación de genes de pacientes con una forma poco frecuente de cáncer pancreático. Esto ha permitido obtener el primer vistazo a las bases genéticas de la enfermedad que se conoce como tumores neuroendocrinos. Los científicos identificaron varios genes que pueden brindar información de pronóstico, así como mutaciones en genes de una vía de señalización para la cual existen en la actualidad terapias dirigidas. Los resultados se publicaron por Internet el 20 de enero pasado en Science Express.

Los pacientes cuyos tumores presentaron mutaciones en tres genes que mutan con frecuencia vivieron más tiempo que los pacientes sin esas mutaciones, descubrieron los investigadores. Además, algunos pacientes tuvieron mutaciones en genes que codifican proteínas en la vía mTOR. Estas personas pudieran ser candidatas a recibir fármacos como la rapamicina (everolimus), que bloquea las señales que promueven el crecimiento a través de la vía mTOR.

“Es de verdad emocionante que se hayan descubierto algunas implicaciones clínicas potenciales a partir de nuestro primer informe sobre esta enfermedad”, dijo el investigador principal, doctor Nickolas Papadopoulos, quien dirige el área de genética aplicada en el Centro de Genética y Terapéutica del Cáncer del Centro Oncológico Ludwig en el Johns Hopkins. Pero se necesitan hacer más estudios de seguimiento, observó, como un estudio clínico para evaluar el uso de inhibidores de mTOR en pacientes específicos.

“Este estudio es un paso hacia adelante muy importante”, dijo el doctor Philip A., quien estudia cánceres del páncreas en el Instituto Oncológico Barbara Ann Karmanos en Detroit, Michigan, y que no participó en la investigación. “Los resultados resaltan el hecho de que la única forma de que avancemos en nuestras investigaciones para obtener terapias más eficaces es entender la biología de la enfermedad a un nivel mucho más profundo del que tenemos en la actualidad, y esto es cierto para todos los cánceres”.

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos, también llamados tumores de células de los islotes, representan menos del 5 por ciento de todos los cánceres pancreáticos. Estos pacientes tienen un mejor pronóstico que aquellos con adenocarcinoma ductal del páncreas, enfermedad a la que nos referimos con más frecuencia como cáncer pancreático. Sin embargo, algunos cánceres neuroendocrinos crecen silenciosamente y se detectan solo después de que se han propagado a otros órganos, por lo que además de la cirugía se necesitan otros tratamientos eficaces.

Para obtener más detalles sobre las bases genéticas del tumor, los investigadores secuenciaron casi todos los genes codificadores de proteínas en las muestras de tejidos normales y de tumores de 10 pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos. Los pacientes no tenían la forma hereditaria de la enfermedad.

Todos los tres genes mutantes que se detectaron con más frecuencia en los 10 tumores —MEN-1, DAXX y ATRX— cumplen un papel en el empaquetamiento del ADN. Este proceso epigénico, conocido como remodelación de la cromatina, controla la actividad de los genes sin causar cambios en la secuencia del ADN. Sin embargo, las mutaciones en los genes que se requieren para la remodelación de la cromatina pueden afectar la regulación de los genes en otras partes del genoma.

“Estamos observando una conexión entre la genética y la epigenética, así como la forma en que la genética podría dar luz a los cambios epigenéticos que conocemos desde hace tiempo”, dijo el doctor Papadopoulos. Su grupo publicó recientemente estudios del genoma del cáncer de ovario y meduloblastoma, y en ambos casos se detectaron mutaciones en genes que participan en procesos epigenéticos. (Consulte “Búsqueda de mejores tratamientos para tumores cerebrales en niños” en esta edición.)

La estabilidad de la cromatina es esencial para la expresión normal de los genes, anotó la doctora Laufey Amundadottir de la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG), quien colideró un estudio de asociación de genoma completo del cáncer pancreático. “Si la cromatina no se mantiene en su forma original”, explicó, “la expresión del gen se puede descontrolar”.

Después de identificar mutaciones de genes en las 10 muestras, el equipo del Hopkins secuenció estos genes en muestras de 58 pacientes adicionales con tumores neuroendocrinos pancreáticos. Entre los 68 tumores, el 44 por ciento presentaba mutaciones somáticas (no hereditarias) que inactivaban el MEN-1 y el 43 por ciento presentaba mutaciones en el DAXX o el ATRX, que producen proteínas que forman parte del mismo complejo molecular.

Los pacientes con mutaciones en el MEN1 o el DAXX/ATRX tuvieron tendencia a vivir más tiempo que los pacientes sin las mutaciones. La diferencia fue bastante notable en los pacientes con enfermedad metastásica y cuyos tumores presentaban mutaciones tanto en el MEN1 como el DAXX/ATRX. Todos estos pacientes sobrevivieron al menos 10 años, mientras que más del 60 por ciento de los pacientes sin las mutaciones murieron en los 5 años posteriores al diagnóstico.

Los pacientes con mutaciones en el MEN1 y el DAXX/ATRX podrían tener un subtipo de cáncer pancreático biológicamente distinto, indicaron los investigadores, y esto podría explicar la diferencia en términos de supervivencia.

Otra categoría de tumores —14 por ciento del total— fueron los que presentaron mutaciones en los genes de la vía mTOR, como el TSC2, PTEN y PIK3CA. “Estos resultados obviamente necesitan ser validados en estudios clínicos más amplios, pero constituyen un ejemplo fascinante de ‘medicina personalizada’” dijo el coautor del estudio, doctor Ralph Hruban, quien dirige el Centro de Investigaciones del Cáncer Pancreático Sol Goldman en el Johns Hopkins.

La evidencia adicional de que podemos considerar usar la terapia dirigida a la mTOR en el tratamiento de algunos pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos se obtuvo de varios estudios clínicos recientes, anotó el doctor Jack Welch de la División de Tratamiento  y Diagnóstico del Cáncer (DCTD) del NCI. Los resultados preliminares reportados el año pasado indicaron que el everolimus mejoró la supervivencia sin evolución en un subgrupo de pacientes, al tiempo que otro estudio indicó que el everolimus se puede utilizar en el tratamiento de pacientes cuya enfermedad sigue evolucionando a pesar de la quimioterapia.

Con base en estos resultados, el Programa de Estudios Clínicos de Grupos Cooperativos del NCI ha hecho el lanzamiento de un estudio clínico nacional de fase II (CALGB-80701) sobre el everolimus administrado solo o acompañado con bevacizumab en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos localmente avanzados o metastásicos.

Se están programando estudios adicionales, anotó el doctor Welch. “Estos ensayos clínicos incluirán estudios de laboratorio correlacionados para ampliar el entendimiento de la biología subyacente de esta enfermedad en pacientes con características similares a los del estudio del Johns Hopkins”, dijo.

En el 2008, el equipo del Johns Hopkins examinó los tumores de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático. Con estos nuevos resultados, se ve claramente que hay algunas diferencias genéticas obvias entre esta enfermedad y los tumores neuroendocrinos pancreáticos. Por ejemplo, menos genes mutaron en los tumores endocrinos pancreáticos que en los adenocarcinomas ductales pancreáticos, y los genes que mutaron con más frecuencia fueron diferentes en cada tipo.

Una posible explicación, dijeron los investigadores, es que las mutaciones en cada uno de estos cánceres podrían surgir a través de mecanismos distintos, tal vez debido a la exposición a diferentes sustancias carcinógenas en el ambiente o a través de la actividad de diferentes vías de reparación del ADN dañado.

“Este estudio demuestra en realidad el poder de las nuevas tecnologías de secuenciación del ADN”, dijo el doctor James V. Tricoli del Programa de Diagnóstico del Cáncer del NCI, quien no participó en el estudio. “Mientras más grupos comiencen a utilizar estos enfoques, se van a identificar mutaciones adicionales que puedan no solo subcategorizar tumores sino también revelar mejores formas de tratar estos pacientes, y ese es el resultado más importante”. 

Edward R. Winstead