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1 de marzo de 2011 • Volumen 3 - Edición 3

Células recolonizadoras: hipótesis sobre el crecimiento de tumores

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Ilustración del concepto de autocolonización en la proliferación del cáncer y la metástasis Bajo el concepto de autocolonización en la proliferación del cáncer y la metástasis, una célula tumoral móvil puede emprender cinco vías distintas en el organismo. (Reproducido con autorización de Macmillan Publishers Ltd: Norton L and Massagué J. Is cancer a disease of self-seeding? Nature Medicine, 12(8); 2006: 875-878. Copyright 2006.) [Ampliar]

La diseminación de células cancerosas desde el sitio donde se originaron a otras partes del cuerpo, conocida como metástasis, ha sido considerada desde hace tiempo como una migración en una sola dirección. Pero algunos investigadores también creen que las células metastásicas pueden alimentar el tumor primario, lo que conlleva implicaciones potencialmente importantes para el tipo de tratamiento contra el cáncer y la duración o momento de su administración.

El concepto de autometástasis de las células tumorales o “autocolonización” lo acuñó el Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, con base en una serie de estudios encabezados por los doctores Joan Massagué, titular del Centro en Investigación Metastásica, y Larry Norton, subdirector médico de los programas de cáncer mamario de dicho centro.

En estudios con ratones, el doctor Massagué observó que los tumores mamarios que expresaban genes asociados a la metástasis crecían más aceleradamente que los tumores que no expresaban estos genes, aun cuando los genes no tenían una función aparente en el incremento de la multiplicación celular o la disminución de la apoptosis. “Es más, la proporción de células divisorias no era mayor en los tumores de crecimiento rápido que en los que crecían lentamente”, explicó el doctor Norton.

Estos resultados no encajaban en las teorías convencionales del crecimiento tumoral. En el 2006, los dos investigadores propusieron que las células que salen de un tumor y colonizan tejidos distantes también pueden retornar por el sistema circulatorio al microambiente favorable donde se originaron.

“Comenzamos a analizar la posibilidad de que algunos tumores crecen más rápido, no porque hay una división celular más rápida o un porcentaje más alto de células divisorias –debido a que ninguna de estas situaciones parecía cumplirse– sino porque la masa tumoral era un receptor de células metastásicas”, dijo el doctor Norton. “Veinte masas tumorales con un índice x de crecimiento van a crecer 20 veces más rápido que una masa tumoral con un índice x de crecimiento”.

Demostración del concepto

Los dos investigadores probaron su hipótesis en un modelo de ratón con cáncer y publicaron sus resultados en la revista Cell en el 2009. Para uno de los experimentos, seleccionaron una línea de células de cáncer de mama no metastásico y aislaron un conjunto de células hijas, las cuales con el tiempo adquirieron la capacidad de migrar a los pulmones.

Cuando los investigadores implantaron células originales en una glándula mamaria y células metastásicas hijas en la opuesta a manera de “tumores donantes”, las células hijas migraron hacia los pulmones y hacia los tumores que estaban formando las células originales en la glándula opuesta, contribuyendo a entre el 5 y el 30 por ciento del tamaño que alcanzaron los tumores con las células madre. Los tumores de células madre colonizados por células hijas crecieron a un ritmo más rápido que los de células madre que fueron implantados sin células hijas en la glándula opuesta.

Los investigadores observaron la misma conducta colonizante en células hijas que produjeron metástasis a los huesos y el cerebro, y con las líneas celulares de cáncer de colon y melanoma, pero no vieron este efecto en las células hijas trasplantadas no metastásicas.

En una serie de experimentos de seguimiento en laboratorio, los investigadores demostraron que las células de los tumores primarios pueden atraer células tumorales metastásicas circulantes e identificaron varias proteínas que probablemente fomentan esta migración. También encontraron que las células metastásicas que retornaban, estimularon el crecimiento del tumor primario al secretar proteínas que transforman el microambiente del tumor, como los vasos sanguíneos y las células inmunitarias, explicó en un correo electrónico el doctor Massagué.

Esta hipótesis comenzó a ganar apoyo de otros investigadores, quienes la probaron en sus respectivos laboratorios. “Desde que publicamos este informe, cada semana recibimos un correo electrónico de alguien que ha repetido nuestro experimento con la línea tumoral que está estudiando y ha observado que ese tumor presenta autocolonización”, comentó el doctor Norton.

Espacio para crecer

Los biólogos de sistemas del Centro de Biosistemas del Cáncer de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts en Boston han esbozado un cuadro más claro de la manera en que la autocolonización puede promover el rápido crecimiento tumoral.

En el 2009, el doctor Philip Hahnfeldt y sus colegas publicaron los resultados de estudios modelados por computadora que se diseñaron para observar la integración de dos fenómenos identificados en tumores. Uno de estos fenómenos es que una población pequeña de células cancerosas puede actuar como células madre; también puede tener la capacidad de reproducirse un número infinito de veces, creando más células a su semejanza capaces de proliferarse de manera interminable pero también de producir células cancerosas hijas que al final pierden su potencial para dividirse.

El segundo fenómeno es que el crecimiento del tumor está limitado por el espacio disponible para su expansión. Las células normales sanas están separadas por un espacio que no presentan las células de un tumor. Las células cancerosas crecen muy pegadas entre sí para formar una masa densa hasta que ocupan todo el espacio disponible, con lo que entonces se detiene la división celular. Pero en los bordes del tumor, donde los tejidos normales son menos densos, las células cancerosas continúan multiplicándose y presionando hacia afuera, aumentando el tamaño del tumor.

“Esto apoya la idea de que el crecimiento del tumor se ve favorecido por el movimiento metastásico”, explicó el doctor Hahnfeldt, “donde las células tumorales se separan de la masa principal a través de la migración y luego...el espacio que dejan es rellenado”, creando masas más pequeñas que crecen juntas a un índice más rápido. Por ende, el crecimiento de un tumor primario puede depender más de las células metastásicas que colonizan áreas adyacentes al tumor que del tumor en expansión y la propia invasión del tumor primario.

Los modelos de los investigadores mostraron una relación importante y contraintuitiva entre la migración celular, la apoptosis y el crecimiento tumoral. Cuando la progenie de una célula madre cancerosa del modelo no emigró o murió espontáneamente, el crecimiento tumoral se estancó en alrededor de 110 células. En cambio, una alta tasa de mortalidad en las células de la progenie de la célula no madre combinada con una alta tasa migratoria produjeron tumores grandes en un periodo más corto para alcanzar casi 100.000 células en poco más de 3 años.

Implicaciones clínicas de la autocolonización

Este fenómeno teórico –crecimiento tumoral acelerado fomentado por un alto índice de apoptosis– tiene posibles implicaciones en el tratamiento clínico del cáncer. Los fármacos de quimioterapia citotóxica convencional matan una gran cantidad de células cancerosas de división rápida, pero puede ser que no afecten a las células cancerosas madre en todos los tipos de tumores.

“Nuestro modelo parece indicar que desfavorecer la migración puede ser un medio alternativo de supresión del cáncer. Es importante observar que los resultados parecen indicar que los tratamientos puramente antimitóticos matan células cancerosas, pero pueden promover la evolución de los tumores si no se ha logrado una erradicación de las células madre cancerosas”, apuntó el doctor Hahnfeldt y su equipo, en el artículo del 2009.

Actualmente no existen fármacos oncológicos que interfieran específicamente en los procesos de metástasis, sin embargo, los investigadores están estudiando intensamente los cambios genéticos que dotan a una célula cancerosa de la capacidad de separarse del tumor y de sobrevivir en el torrente sanguíneo, con la esperanza de elaborar terapias dirigidas a la metástasis.

Y, pese a que el concepto de células madre del cáncer sigue siendo objeto de debate, de confirmarse la autocolonización en pacientes con cáncer, los conocimientos que se obtengan podrán influenciar el tipo, momento y duración del tratamiento contra el cáncer.

“Algunos tratamientos que hacemos para un tumor, ¿están inhibiendo los procesos de colonización o están intensificándolos?”, preguntó el doctor Norton. “Todavía no sabemos la respuesta, pero es algo que debemos considerar seriamente”. En algunos casos, la extirpación de un tumor primario sin intentar primero matar a las células circundantes puede de hecho fomentar metástasis distantes, ya que esas células pierden su “albergue” preferido y se hospedan en otras partes del cuerpo, explicó.

El laboratorio del doctor Massagué realiza estudios para entender las bases moleculares de la autocolonización, ya que esto podrá aportar en el futuro dianas para fármacos oncológicos. El doctor Norton también está interesado en explorar métodos inmunoterapéuticos para fomentar que las células del tumor primario ataquen a las células que retornan para la autocolonización mediante el llamado efecto “esponja”.

El doctor Hahnfeldt también está ampliando su trabajo en modelos de cáncer con una subvención del Programa Integrativo de Biología del Cáncer (ICBP) del NCI, supervisado por la División de Biología del Cáncer. Esta investigación abordará la influencia que tiene el sistema inmunitario en la forma en que interaccionan las células del cáncer entre sí.

“La biología de los sistemas se ha enfocado mucho en las células cancerosas y en los cambios genéticos que ocurren adentro de la célula. Y dado que el cáncer es una enfermedad genética, nos interesa estudiar las alteraciones en una célula normal que pueden hacer que adquiera estas características cancerígenas y se transforme en maligna”, dijo el doctor Dan Gallahan, director del ICBP. “Pero también es un hecho que la dinámica de la población y la interacción celular son importantes. Ahora sabemos que esta dinámica, junto con el microambiente y el sistema inmunitario, son esenciales para el desarrollo tumoral”.

La autocolonización de un tumor con sus propias células metastásicas –prosiguió el doctor Gallahan– puede representar un paso crucial en este desarrollo.

Sharon Reynolds