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27 de marzo de 2012 • Volumen 4 - Edición 4

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Red de estudios clínicos se propone fortalecer la disponibilidad de inmunoterapias en fase de desarrollo para el cáncer

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Una célula T (verde) destruye una célula cancerosa (azul). Una célula T (verde) destruye una célula cancerosa (azul).

Más adelante durante este año, se lanzarán los primeros estudios clínicos de una nueva iniciativa financiada por el NCI para estimular la creación de tratamientos del cáncer basados en la aceleración de la respuesta del sistema inmunitario a los tumores. La Red de Estudios Clínicos sobre Inmunoterapia del Cáncer (CITN) reúne a destacados investigadores en inmunoterapia del cáncer de los 27 centros oncológicos y universidades más importantes de los EE. UU. Estos especialistas trabajan en colaboración para identificar fármacos prometedores y delinear y llevar a cabo los estudios donde estos se pondrán a prueba.

Ya se han seleccionado los primeros fármacos inmunoterapéuticos que formarán parte de los estudios de la CITN, y se acerca el momento del inicio de varios estudios clínicos. La interleucina-15 (IL-15) y el CP-870,893, fueron los dos primeros fármacos seleccionados "por amplio consenso y de acuerdo con el conocimiento y la experiencia colectivos en este campo", explicó el doctor Martin A. "Mac" Cheever, investigador principal de la CITN y director del Centro Operativo y Estadístico Principal de la CITN (COSC), ubicado en el Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson de Seattle.

Todos los estudios de la CITN serán de fase I o fase II. El objetivo de la red es crear una serie de fármacos en fase desarrollo para evaluarlos en los estudios de fase III más grandes que determinarán, en última instancia, si un nuevo tratamiento tendrá aplicación clínica, manifestó el doctor Cheever, quien está a cargo de las operaciones diarias de la red junto a la coinvestigadora, doctora Kim Margolin. A las investigaciones se incorporarán estudios científicos interrelacionados, como aquellos que buscan identificar los marcadores biológicos que indican cuáles pacientes tienen una mayor posibilidad de responder al tratamiento y determinan la eficacia de los tratamientos para estimular la respuesta inmunitaria. Estos estudios se llevarán a cabo bajo la dirección de la doctora Mary L. "Nora" Disis, otra coinvestigadora que trabaja con el doctor Cheever.

"El objetivo", explicó el doctor Cheever, "es diseñar estudios que puedan demostrar con rapidez la prueba de concepto y el beneficio para el paciente y que, en última instancia, nos encaminen hacia la aprobación regulatoria".

Se aúnan esfuerzos en este campo

El concepto de utilizar el sistema inmunitario del paciente para destruir los tumores ha sido de gran interés para los investigadores por décadas. No obstante, solo de manera muy reciente los tratamientos se han enfocado en incrementar la respuesta inmunitaria del paciente frente a su propio cáncer. Si bien la práctica es válida para algunos pacientes, no ha tenido eficacia como tratamiento en un sentido amplio. (Los trasplantes de sangre y médula ósea, que restituyen o remplazan el sistema inmunitario del paciente, han sido tratamientos altamente eficaces para leucemias y linfomas durante años, y se considera que ciertos anticuerpos monoclonales, como trastuzumab [Herceptin] funcionan, en parte, porque estimulan la respuesta inmunitaria antitumoral).

Pero la confluencia de ciertos eventos ha impulsado el avance de este campo, dijo el doctor William Merritt de la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico (DCTD) del NCI y director de programa del NCI para la CITN. Entre los factores principales de este avance, se encuentra la "considerable mejora en el conocimiento sobre inmunología tumoral y la cantidad de fármacos conocidos que modifican la respuesta inmunitaria a los tumores", manifestó el doctor Merritt.

El primer Taller sobre Fármacos Inmunoterapéuticos patrocinado por el NCI en el 2007, marcó un momento crítico importante y reunió a los principales inmunólogos especializados en cáncer con el propósito de identificar los fármacos inmunoterapéuticos más promisorios para avanzar en su investigación y desarrollo. Se eligieron 20 fármacos entre más de 120 candidatos. El NCI organizó otros talleres para ayudar a establecer prioridades entre los fármacos que deberían elaborarse, con un énfasis en los que presentan una mayor posibilidad de aplicación por múltiples investigadores, así como su posible utilidad en diferentes tipos de tratamiento, explicó el doctor Cheever.

"Todo el progreso alcanzado se inició en ese primer taller", agregó el doctor Cheever.

Poco tiempo después de la serie de talleres para establecer prioridades, un grupo de investigadores de inmunoterapias contactó a quien era en ese momento el director del NCI, el doctor John E. Niederhuber, y le instaron a incrementar el respaldo del instituto hacia los esfuerzos que apuntan a facilitar el desarrollo de fármacos de alta prioridad, recordó el doctor Merritt. El doctor Niederhuber y los líderes de la DCTD estuvieron de acuerdo, y así nació el concepto de la Red de Estudios Clínicos sobre Inmunoterapia del Cáncer (CITN).

Además, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. aprobó el año pasado dos inmunoterapias para combatir el cáncer: ipilimumab (Yervoy) para tratar el melanoma avanzado y sipuleucel-T (Provenge) para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado.

El impacto de esas aprobaciones fue enorme, dijo el doctor Jedd Wolchok, investigador de la CITN en el Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering. "El hecho de que las compañías farmacéuticas y la industria sean testigos de una inmunoterapia exitosa que puede administrarse en el consultorio médico, ha modificado por completo este campo", expresó el doctor Wolchok.

Los investigadores siempre han tenido dificultades para acceder a la inmensa variedad de fármacos inmunoterapéuticos experimentales que han mostrado una promesa significativa, tanto a nivel de laboratorio como en estudios clínicos de fases iniciales. En algunos casos, la compañía que elaboró el fármaco dio prioridad a su producción para otras enfermedades, no para el cáncer, o, en otras ocasiones, se necesitaba crear una combinación de distintos fármacos como parte de un tratamiento de componentes múltiples.

La disponibilidad ha "sido definitivamente un gran cuello de botella", dijo el doctor Thomas Gajewski, un investigador de la CITN en el Centro Médico de la Universidad de Chicago. 

Pero eso está comenzando a cambiar. Muchas compañías están más interesadas en producir fármacos disponibles para la investigación y producir nuevos fármacos inmunoterapéuticos experimentales, manifestó el doctor Wolchok. Varias están incluso creando departamentos de onco-inmunología.

"Nosotros, como integrantes de la comunidad de investigadores de inmunoterapias para el cáncer, necesitamos estar preparados para ayudar a que estos fármacos se estudien en profundidad", continuó el doctor. "Aquí es donde la CITN puede tener una función importante".

Colaboración para el avance de la ciencia

Contar con una red de investigadores y centros "significa que podemos iniciar estudios clínicos de manera oportuna", explicó el doctor Merritt. "No tenemos que esperar la aprobación de financiación para subvenciones individuales, con investigadores que realizan sus propios estudios dentro de sus instituciones". Y cuando se tienen varios centros que participan en cada estudio clínico, agregó el doctor, se hace significativamente más rápido el período de inscripción de pacientes y el tiempo de conclusión de los estudios.

El doctor Gajewski recalcó que los posibles beneficios también van mucho más allá de realizar estudios con mayor rapidez.

"En una red se comparte la información, y hay uniformidad en la administración de datos y el análisis estadístico", explicó el especialista. "Antes de publicarse la información, todos intercambiaremos datos. Por lo tanto, el posible enriquecimiento mutuo será enorme. La ideas se transmitirán de manera más fácil entre los investigadores y los proyectos".

La CITN se ha beneficiado en gran medida del respaldo del personal científico de otra iniciativa de estudios clínicos financiada por los NIH, con sede en Fred Hutchinson, conocida como la Red de Estudios Clínicos de Vacunas contra el VIH. Esta red cuenta con el respaldo del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, señaló el doctor Cheever. Asimismo, ya se están discutiendo los detalles de posibles investigaciones en colaboración entre la CITN y una red internacional similar de estudios clínicos sobre inmunoterapias para el cáncer, denominada Cancer Vaccine Collaborative, dirigida por el doctor Wolchok.

La financiación de la CITN es a 5 años, dijo el doctor Cheever, y él ya ha tenido conversaciones alentadoras para la obtención de financiación adicional de la industria y de grupos filantrópicos.

La puesta en marcha de los estudios clínicos iniciales es un paso importante, manifestó el doctor Merritt. Pero es solo el comienzo. "Varios grupos de trabajo y el comité directivo de la CITN se encuentran discutiendo los conceptos del estudio para facilitar el avance del siguiente grupo de fármacos ", puntualizó el doctor. "Tengo una gran confianza en el progreso realizado hasta la fecha".

Carmen Phillips

Los primeros fármacos

Se han elaborado numerosos tipos de fármacos inmunoterapéuticos, incluidos los factores de crecimiento de células T y linfocitos CN, como la citosina IL-15; otros que estimulan las células T o activan las células dendríticas llamados "inhibidores de puntos críticos de inmunorregulación", como ipilimumab; y otros que inhiben o neutralizan factores secretados por tumores que deprimen el sistema inmunitario.

Los dos primeros fármacos que serán evaluados en los estudios dirigidos por la Red de Estudios Clínicos sobre Inmunoterapia del Cáncer (CITN), serán la citosina IL-15 y un anticuerpo monoclonal que activa las células dendríticas llamado CP-870,893. Estos dos fármacos se seleccionaron entre los 20 identificados en el taller realizado en el 2007.

El primer estudio con seres humanos de la IL-15 se inició recientemente en el NCI. El estudio lo lideran el doctor Thomas Waldmann, quien codescubrió la IL-15 hace casi 18 años, y el doctor Kevin Conlon. Para estos estudios iniciales, el NCI producirá la IL-15 en su planta de producción de fármacos en la sede del NCI en Frederick. El estudio que la CITN realiza con la IL-15 es aparte del estudio del doctor Waldmann y el doctor Conlon, pero los investigadores de la red trabajan en estrecha colaboración con el doctor Waldmann en la elaboración de la IL-15, señaló el doctor Cheever.

El fármaco CP-870,893, elaborado por Pfizer, se dirige al antígeno CD40 de ciertas células del sistema inmunitario y ya ha mostrado su eficacia en un pequeño estudio de fase I de pacientes con cáncer pancreático avanzado. El estudio de la CITN, que será dirigido por el doctor Robert Vonderheide de la Universidad de Pensilvania, evaluará el anticuerpo CD-40 al que se dirige el fármaco como tratamiento prequirúrgico en pacientes con cáncer pancreático operable.

Ya se iniciaron la planificación y las negociaciones con el fin de evaluar varias estrategias de tratamiento, incluida la citosina IL-7 y un fármaco en desarrollo que se dirige a la proteína de punto crítico de inmunorregulación PD-1 en la superficie de ciertas células del sistema inmunitario.

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