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  • Publicación: 30 de marzo de 2010
  • Actualización: 7 de abril de 2010

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Neuropatía periférica inducida por quimioterapia

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Generalmente empieza en manos y pies, y sube gradualmente por los brazos y las piernas. A veces se siente un hormigueo o un adormecimiento. Otras veces, es más como un pinchazo o un dolor ardiente, o sensibilidad a la temperatura. Puede incluir un dolor punzante y agudo, que puede hacer difícil realizar las tareas diarias como abotonarse la camisa, separar monedas en un bolso o caminar. Alrededor de 30 a 40% de los pacientes de cáncer tratados con quimioterapia experimentan estos síntomas: una afección llamada neuropatía periférica inducida por quimioterapia (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN).

Fibras nerviosas normales en la piel de la palma de la mano de un voluntario sano (imagen superior) y fibras nerviosas dañadas en la piel de la palma de la mano de un paciente con CIPN (imagen inferior). En la parte superior, numerosas fibras verdes (fluorescentes por tinción con la proteína pan-neuronal PGP9.5) muestran inervación normal en los tejidos de la piel tomados de la palma de la mano de un voluntario sano, donde la coloración azul representa el colágeno. En la parte inferior, la falta de color verde indica una pérdida de la inervación de la epidermis de la palma de la mano en un paciente con neuropatía crónica inducida por la quimioterapia. (Imágenes cortesía del doctor Patrick Dougherty del Centro Oncológico M. D. Anderson, producidas con la colaboración del laboratorio del doctor William Kennedy de la Universidad de Minnesota)

La CIPN es una de las razones más comunes por la que los pacientes con cáncer abandonan su tratamiento prematuramente. (Consulte la barra lateral para ver la lista de fármacos que pueden causar la CIPN). Para algunas personas, los síntomas pueden mitigarse al disminuir la dosis de quimioterapia o suspenderla temporalmente, lo cual disminuye el dolor en unas semanas. Pero, para otros pacientes, los síntomas permanecen durante meses, años o, incluso, indefinidamente después de su quimioterapia.

"La neuropatía periférica puede ser un efecto secundario increíblemente debilitante", explicó la doctora Ann O'Mara, jefa del Programa de Cuidados Paliativos del NCI en la División de Prevención del Cáncer. "No podemos predecir quién la va a padecer ni en qué grado. Por lo tanto hay muchas preguntas sobre este tema, en cuanto a su prevención y tratamiento".

Fuera de los estudios clínicos, los síntomas de la CIPN son comúnmente tratados de forma similar a otros tipos de neuralgias; es decir, con una combinación de terapia física, terapias complementarias tales como masajes y acupuntura, y medicamentos que pueden incluir esteroides, antidepresivos, antiepilépticos y opiáceos para controlar el dolor grave. Pero estos tratamientos no han demostrado ser realmente eficaces para tratar la CIPN, y prácticamente todos los medicamentos para el tratamiento de la neuropatía periférica producen sus propios efectos secundarios.

Vivir con neuropatía

Cynthia Chauhan es una defensora de los derechos de los pacientes y muy activa entre quienes se interesan por el cáncer. Participa en varios consejos y comités que asesoran a los grupos de estudios clínicos patrocinados por el NCI, entre los que se incluyen el Grupo de Tratamiento del Cáncer de la Región Centro-Norte (North Central Cancer Treatment Group) y el Grupo Oncológico del Suroeste (Southwest Oncology Group), y es copresidenta del Grupo de Trabajo para la Defensa del Paciente del Consorcio para la Investigación Aplicada del Cáncer de Mama. También está muy familiarizada con la carga que supone la neuropatía periférica, así como con las deficiencias de los tratamientos actuales.

Superviviente por dos veces al cáncer, la señora Chauhan vive con una neuropatía periférica, llamada neuropatía idiopática, que surgió espontáneamente hace casi 15 años. Sus síntomas incluyen dolores punzantes, adormecimiento abrasador y hormigueo en sus manos y pies, así como una falta de sensibilidad a la temperatura. Su madre presentó CIPN crónica durante su tratamiento por cáncer de ovarios en estadio IV y, debido al dolor, tiene una dificultad horrible para dormir. "Pero sin los fármacos que causaron su neuropatía, ella no habría sobrevivido", dice la señora Chauhan. "Así que ella utiliza ese conocimiento para equilibrar los aspectos negativos.
"Soy optimista por naturaleza", continúa la señora Chauhan. "Me gusta concentrarme en lo que tengo y no en lo que no tengo, y todavía puedo caminar y usar mis manos; como artista que soy, mis manos son importantes para mí. Es muy positivo que todavía pueda usarlas".

Aunque ha probado varios medicamentos para su neuropatía, todos los fármacos sistémicos causaron efectos secundarios insoportables. Actualmente controla su dolor con parches de Lidoderm y con la práctica de visualización guiada y meditación, que según ella funcionan principalmente como una distracción del dolor. "Nada lo detiene. Está conmigo las 24 horas del día, los 7 días de la semana. Sé que para algunas personas los medicamentos funcionan, y si alguien encuentra medicamentos eficaces bajo el cuidado de un médico realmente experimentado, es genial", dijo ella. "Pero para quienes estamos viviendo con esta afección, es fundamental que se realice más investigación básica y aplicada".

Medicamentos de quimioterapia asociados con la CIPN

Comprender lo que causa el dolor

El Comité Directivo para el Control de los Síntomas y la Calidad de Vida Relacionada con la Salud del Instituto Nacional del Cáncer, del cual la señora Chauhan es miembro, se reunió en Rockville, Maryland, el año pasado para discutir estos asuntos. Este comité directivo es uno de varios comités que asesoran al NCI en su trabajo por mejorar la eficiencia de los estudios clínicos de forma que las hipótesis propuestas de tratamiento puedan traducirse más rápidamente en opciones nuevas de selección, así como de tratamiento y prevención para los pacientes.

Lo que realmente causa la CIPN, a nivel celular y tisular, es todavía en gran medida tema de especulación. Existe evidencia de que los nervios pueden sensibilizarse debido a cambios en la concentración de sales en el líquido que les rodea, o porque los canales que utilizan estas sales para activar los impulsos nerviosos pierden su funcionalidad.  Estos y otros cambios podrían de hecho dañar la estructura de los nervios. (Véase la imagen de arriba).

Debido a que la etiología subyacente puede variar según el fármaco quimioterapéutico, así como de un paciente a otro, es necesario llevar a cabo más investigaciones con modelos animales, además de estudios clínicos, para tratar de definir las causas de la CIPN e identificar medios para prevenirla o aliviarla, dijo el doctor Charles Loprinzi, catedrático bajo los auspicios de la fundación Regis para la Investigación del Cáncer de Mama de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, quien presidió la reunión del comité directivo.

“Necesitamos un enfoque diversificado”, explicó el doctor Loprinzi. "Si podemos entender mejor lo que causa la CIPN en los animales y qué antídotos podrían ser útiles para prevenirla y tratarla, sin que esto signifique necesariamente que [los antídotos] serán exactamente los mismos para los seres humanos, esto nos dará la oportunidad de seleccionar los compuestos más prometedores. Aquellos que alivien con éxito un grupo de síntomas en los animales pueden ser transferidos a estudios clínicos en los seres humanos".

Adopción de las medidas adecuadas

"De hecho, he sido muy afortunada de no haberla padecido antes… probablemente es sólo un efecto secundario del tratamiento de quimioterapia que he estado recibiendo durante las últimas 10 semanas (Taxol). Y es por eso que estamos descansando de la quimio esta semana", escribió la doctora Susan Niebur en 2007 de su experiencia con la neuropatía periférica en su blog Toddler Planet, donde ella documenta su experiencia como madre y superviviente de cáncer inflamatorio de mama.

"Con un poco de suerte esta semana de descanso dará a mi sistema tiempo para recuperarse y para que disminuya el dolor. Mis piernas ya empiezan a responder (¡no más silla de ruedas!), y ya puedo sentir mi pie izquierdo.  Mi pie derecho y la pierna, hasta la rodilla, todavía hormiguean y duelen al contacto, pero espero que eso también se resuelva en los próximos días".  Más de 2 años después de terminar su quimioterapia, la doctora Niebur aún tiene algunos síntomas residuales de neuropatía en su pie derecho y ocasionalmente en su mano, pero ella escribió en un correo electrónico que ahora es principalmente entumecimiento, "y una molestia más que otra cosa".

Los resultados registrados directamente por los pacientes durante y después de la quimioterapia, como los descritos por la doctora Niebur, podrían ser parte importante en la investigación de la CIPN en el futuro. Una herramienta que fue creada por el NCI y que se usa de ordinario para registrar los efectos adversos de tratamientos de cáncer en estudios clínicos, (llamada Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) "no es suficiente para ayudarnos a comprender completamente esta afección", dijo el doctor Loprinzi. "En lugar de tener a un proveedor de atención médica que resuma los síntomas de un paciente, es preferible que los pacientes registren directamente sus síntomas".  

Por lo general, los resultados registrados por los pacientes incluyen información mucho más detallada y precisa para una variedad de síntomas. El Comité Directivo identificó varias herramientas, incluso un cuestionario de 20 puntos para los pacientes denominado EORTC-QLQ-CIPN20, que parece recoger mejor la información a este nivel.

La investigación clínica futura

Varios compuestos nuevos han mostrado efectos positivos en estudios piloto en pacientes con CIPN o con neuropatía relacionada con la diabetes o el VIH. El Comité Directivo ha recomendado que aquellos que parecen más prometedores sean probados en estudios clínicos grandes aleatorizados y controlados por placebo.  Algunos de estos estudios ya están aceptando pacientes, mientras que otros están todavía en fase de planificación. Puede encontrarse más información acerca de estos estudios clínicos en la página web del NCI.

Entre los compuestos químicos que parecen ser prometedores en el tratamiento del dolor asociado con la CIPN, se encuentran los antidepresivos duloxetina (vea el estudio clínico reportado en la edición en inglés del 23 de febrero) y venlafaxina, los cuales son inhibidores de la reabsorción de la serotonina y de la norepinefrina (noradrenalina). Otra sustancia prometedora es un compuesto tópico del relajante muscular baclofeno, del antidepresivo amitriptilina y del analgésico ketamina.

Para prevenir la aparición de la CIPN, el Comité recomendó ampliar las pruebas clínicas de calcio y de magnesio intravenosos, los cuales redujeron aproximadamente a la mitad los síntomas de la CIPN comparado con el placebo en un estudio realizado en pacientes que recibieron oxaliplatino; el péptido llamado glutatión, que se piensa se une a los metales pesados y se ha mostrado prometedor en estudios clínicos pequeños de pacientes tratados con quimioterapias a base de platino; la acetil L-carnitina, una sustancia que ha sido efectiva en modelos animales y en pacientes con diabetes y VIH; y el antioxidante ácido alfalipoico.

También se confía en que los estudios farmacogenómicos ayuden a identificar a los pacientes con mayor o menor probabilidad de padecer la CIPN. Un estudio de este tipo está previsto en la Clínica Mayo para determinar cómo la variación en los genes que controlan el metabolismo del taxano y el carboplatino puede repercutir en el riesgo que tiene una persona de padecer la CIPN.

"Yo soy una persona relativamente conservadora, en la forma en que practico la medicina y la investigación", dijo el doctor Loprinzi. "Pero este tema me entusiasma. Sólo estamos empezando a explorarlo. En los próximos años, según vayamos obteniendo resultados, tengo bastaste confianza de que uno o dos de esos compuestos, o posiblemente más, probarán ser beneficiosos para los pacientes".

—Brittany Moya del Pino

NHGRI lanza herramienta en Internet para educadores sobre genética y genómica

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En un esfuerzo por hacer frente a la creciente necesidad entre los profesionales de la salud de conocer y capacitarse en el campo de la genética y la genómica, el Instituto Nacional de la Investigación del Genoma Humano (NHGRI) ha lanzado el Centro de Capacitación en Genética y Genómica (G2C2), una herramienta gratuita en Internet para los educadores dedicados a la capacitación del personal de enfermería y auxiliares médicos. Los educadores pueden utilizar el G2C2 para encontrar y descargar materiales para el uso en sus aulas y compartir sus recursos y materiales de enseñanza sobre genómica y genética con otros educadores al subir sus materiales al sitio web; estas páginas son revisadas periódicamente por el consejo editorial del centro para garantizar el control de calidad. La Unidad de Genómica en la Atención Médica del NHGRI organizará un seminario esta primavera para proporcionar a los educadores instrucciones sobre el uso de esta herramienta y para contestar preguntas sobre este recurso educativo.

Las mujeres de mayor edad tienen bajo riesgo de nuevas infecciones por el VPH, es decir las infecciones que evolucionan a cáncer de cuello uterino

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TAMBIÉN EN LAS REVISTAS

En un informe publicado en Internet el 2 de marzo en el British Medical Journal por un grupo de investigadores de la División de Epidemiologia y Genética del Cáncer del NCI, encabezado por el doctor Sholom Wacholder, se examinó el riesgo de aborto espontáneo después de la vacunación con Cervarix para el VPH en dos estudios clínicos multicéntricos en fase III; uno fue patrocinado por GlaxoSmith-Kline (GSK) y el otro por el NCI en Costa Rica. Las participantes en el estudio del NCI fueron asignadas al azar en forma enmascarada para que recibieran Cervarix o la vacuna contra la hepatitis A Havrix. En ambos estudios, el régimen de vacunación de ambos grupos incluyó tres dosis administradas en el transcurso de 6 meses.

"En general, no hay evidencia de una asociación entre la vacunación contra el VPH y el riesgo de aborto espontáneo", concluyeron los autores.

Ellos observaron que hubo un leve aumento pero no estadísticamente significativo en la tasa de aborto espontáneo en el primer trimestre después de la administración de cualquier dosis de la vacuna contra el VPH en comparación con la vacuna contra la hepatitis A;  la variación fue de 14,7% frente a 9,1% respectivamente. Con base en parte en estos resultados, la FDA ha solicitado a GSK que realice más investigaciones para evaluar el riesgo de aborto espontáneo en las mujeres que se embarazan alrededor del tiempo de administración del Cervarix.

Los datos de un gran estudio de cohortes de mujeres en Costa Rica han aclarado la evolución natural de las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) entre las mujeres de mayor edad. Los datos indican que el riesgo de infección disminuye considerablemente con la edad, y parecen señalar que la realización frecuente de pruebas de ADN del VPH para la detección de nuevas infecciones o la vacunación de las mujeres de mediana edad contra el VPH de transmisión reciente ofrece muy pocos beneficios. El análisis apareció el 3 de marzo en el Journal of the National Cancer Institute.

Las nuevas infecciones con las cepas de VPH causantes del cáncer se transmiten por contacto sexual principalmente a edades más jóvenes. A cualquier edad, las nuevas infecciones no suelen evolucionar hasta convertirse en cáncer; sólo las infecciones que persisten en un estado detectable durante años tienen la posibilidad de hacerlo.

Durante 7 años, un equipo de investigadores de la División de Epidemiología y Genética del Cáncer y de la División de Prevención del Cáncer del NCI y colaboradores en Costa Rica y los Estados Unidos hicieron un seguimiento a cohortes de mujeres de 18 años de edad en adelante quienes se inscribieron en un estudio demográfico a largo plazo de casi 10.000 participantes. Aproximadamente a un tercio de estas mujeres se les hizo seguimiento activo con exámenes selectivos de detección del cáncer de cuello uterino (cérvix) cada 6 a 12 meses con el objetivo de determinar si tenían o no la infección por el VPH, de buscar cambios celulares anormales con pruebas de Papanicolaou convencionales y de base líquida, y de examinar la apariencia del cuello uterino a la vista. A las mujeres con resultados anormales indicativos de lesiones precancerosas (neoplasia intraepitelial cervical escamosa 3 dudosa o definitiva) o a las que tenían cáncer se les hizo el diagnóstico mediante una colposcopia y una biopsia y recibieron tratamiento según se hizo necesario. A los restantes dos tercios de las mujeres en el estudio, que tenían bajo riesgo de cáncer de cuello uterino, se les hizo exámenes de detección de seguimiento entre 5 y 7 años después de los exámenes iniciales realizados al momento de la inscripción en el estudio (seguimiento pasivo).

En lo que concierne a todas las mujeres en el estudio, las nuevas infecciones tenían poca probabilidad de persistir o de llegar a causar lesiones precancerosas. Las infecciones de larga duración se asociaron a un mayor riesgo de persistencia y a un diagnóstico de pre-cáncer. Pero las infecciones recién detectadas entre las mujeres de mayor edad (algunas de las cuales podrían haber sido un resurgimiento de un estado latente) fueron tan benignas como aquellas en las mujeres jóvenes. Los autores, al explicar la evolución natural de las infecciones por el VPH y la propensión del cuerpo a deshacerse de ellas a cualquier edad, señalaron que "concentrarse en la persistencia del VPH y evitar la reacción exagerada a las infecciones por el VPH, las cuales tienen más probabilidad de resolverse en forma espontánea, es esencial para la incorporación inteligente de las pruebas de detección del VPH a los programas de exámenes de detección del cáncer de cuello uterino". Ellos advirtieron que, "los programas de vacunación y de exámenes selectivos de detección deben especificar claramente a qué tipo de infecciones están dirigidos para evitar conclusiones erróneas".

Personalización de los biomarcadores de cáncer

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Ilustración que muestra microesferas individuales, o nanocristales, durante una reacción de secuenciación del ADN. (Ilustración cortesía de Life Technologies and Digizyme, Inc.) Ilustración que muestra microesferas individuales, o nanocristales, durante una reacción de secuenciación del ADN. (Imagen cortesía de Life Technologies and Digizyme, Inc.)

En una demostración de las nuevas aplicaciones de la tecnología de secuenciación del ADN, los investigadores del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins han creado marcadores biológicos individualizados para los pacientes con cáncer. Los biomarcadores, que pueden ser detectados en la sangre, podrían eventualmente ayudar a los médicos a tratar la enfermedad en los pacientes.

En un estudio piloto, los investigadores usaron las herramientas más avanzadas de secuenciación del ADN para identificar cambios genéticos conocidos como reordenamientos cromosómicos. Estos cambios, que ocurren cuando las regiones cromosómicas se intercambian o se fusionan de manera inadecuada, fueron utilizados luego para crear las huellas genéticas de cada tumor. Para comprobar las posibles aplicaciones clínicas, los investigadores identificaron primero los reordenamientos en los tumores de dos pacientes con cáncer colorrectal. Después, demostraron que los análisis de sangre podrían reconocer estos mismos cambios en el ADN liberado por los tumores en el sistema circulatorio, lo que permitió después a los investigadores seguir el rastro de concentraciones de ADN anormal del tumor como biomarcador.

En un caso, las concentraciones de marcadores biológicos de un paciente disminuyeron sustancialmente después de extirpar el tumor, antes de volver a aumentar más tarde. Las concentraciones disminuyeron una vez más después de la quimioterapia ulterior y de una segunda cirugía, aunque no a cero. Esto se debió probablemente a un tumor pequeño que quedó en el hígado del paciente, dijeron los investigadores.

"Este estudio prueba un principio y demuestra que el método funcionó bien para estos pacientes en particular", dijo el investigador principal, doctor Victor Velculescu, codirector del programa de biología oncológica de Johns Hopkins. Esta estrategia representa una de las primeras aplicaciones de secuenciación de avance de todo el genoma que podría ser clínicamente útil para los pacientes, dijo el doctor.

Un informe que explica este método, el cual se conoce como Personalized Analysis of Rearranged Ends (PARE), fue publicado en el número del 24 de febrero del Science Translational Medicine.

Más allá de lo forense

"Esta es una aplicación exquisitamente inteligente y útil de la tecnología de secuenciación del ADN", dijo el doctor Stephen Chanock, quien dirige el Laboratorio de Genómica Aplicada en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer del NCI y quien escribió el editorial que acompaña el estudio.

Además de marcar el tumor con fines forenses, la estrategia podría revelar conocimientos sobre la biología de los tumores. "Lo que este método nos permite hacer muy bien es identificar rápidamente los conjuntos de marcadores y ver cómo cambian durante la enfermedad", continuó el doctor Chanock. "La presencia o ausencia de estos marcadores puede revelar información sobre el ciclo de vida de un tumor".

Debido a que algunos reordenamientos pueden desaparecer y otros pueden surgir con el tiempo, será importante probar conjuntos de marcadores en lugar de concentrarse en reordenamientos individuales, hizo notar el doctor Chanock. Esto reduciría la posibilidad de que a un paciente se le determine incorrectamente que no tiene cáncer, cuando en realidad la enfermedad simplemente ha pasado sin ser detectada.

El equipo de Johns Hopkins no tenía la intención original de crear biomarcadores biológicos personalizados al inicio del proyecto. Ellos secuenciaron los genomas de seis tumores colorrectales y de mama, con la esperanza de encontrar reordenamientos cromosómicos recurrentes que fueran similares a aquellos característicos de los cánceres de la sangre. Pero no encontraron ninguno. Por el contrario, la secuenciación reveló que cada tumor tenía estos reordenamientos y que cada uno era diferente; en promedio, eran nueve por cada tumor.

De inmediato los investigadores se dieron cuenta de que los reordenamientos tenían el potencial de ser marcadores biológicos. No sólo los cambios eran específicos a los tumores, sino eran sucesos de gran envergadura y afectaban de manera considerable al genoma. Estos cambios serían más fáciles de detectar que las mutaciones puntuales, donde se altera una sola letra del ADN.

"Este estudio es un fascinante paso hacia adelante en términos de cómo podemos crear y utilizar estos tipos de biomarcadores en los pacientes", dijo la doctora Anna Barker, subdirectora del NCI. "Aunque todavía hay mucho trabajo por hacer, este estudio abre nuevas puertas a la investigación". Si los biomarcadores son reproducibles y altamente sensibles, podrían ayudar en una amplia gama de necesidades clínicas, como el mejoramiento de la detección de residuos de la enfermedad después de la cirugía, agregó la doctora.

Próximos pasos

El doctor Velculescu y el coautor doctor Luis Díaz, profesor adjunto de oncología en el Centro Oncológico Kimmel, presentaron los resultados hace poco más de un mes en la reunión anual de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia. Ellos dijeron que este método podría estar ampliamente disponible para los pacientes en varios años si los costos pueden reducirse y se confirman los resultados. El costo fue cerca de $5.000 por paciente, principalmente por la secuenciación del ADN. Pero el costo de una secuenciación más tecnológicamente avanzada se ha reducido drásticamente y se espera que siga bajando, señalaron los doctores.

El grupo de Johns Hopkins ha ampliado su estudio para identificar otros cánceres comunes que son susceptibles a este método. También será importante determinar qué tan pronto se pueden detectar los marcadores en la evolución del cáncer.

Los investigadores confían en que este enfoque podrá ayudar a distinguir a los pacientes que corren el riesgo de recaída y necesitan tratamiento adicional de los que podrían evitar más tratamiento sin correr peligro. Estas cuestiones deberán ser analizadas en futuros estudios clínicos.

"En términos de los próximos pasos, será importante demostrar que la nueva estrategia no es solamente original sino que también es útil en situaciones clínicas reales", señaló el doctor Sridhar Ramaswamy, profesor adjunto de medicina en el Hospital General de Massachusetts y en la Escuela de Medicina de Harvard, quien dirige un laboratorio dedicado a la aplicación de la genómica del cáncer.

"La pregunta del millón de dólares cuando se tiene un paciente que ha sido sometido a tratamiento para el cáncer es saber si la persona padece una enfermedad incipiente", dijo el doctor Ramaswamy. "Las células tumorales circulantes son una forma de reconocer los cánceres microscópicos que no son fácilmente evidentes, y este método ofrece potencialmente una manera diferente de hacerlo”.

Lo que es emocionante acerca de la estrategia, agregó el doctor, es que los investigadores están usando nuevas y poderosas herramientas genéticas para seguir el rastro a las mutaciones individualizadas en los tumores. Estas herramientas se usan más comúnmente para identificar los cambios genéticos recurrentes compartidos por muchos pacientes.

Miles de genomas

Los genomas de miles de pacientes con cáncer serán secuenciados en los próximos años. A medida que los datos de grandes proyectos como el Atlas del Genoma del Cáncer y el Proyecto del Genoma de Cáncer Infantil se hagan disponibles, los investigadores concentrarán cada vez más sus esfuerzos en la aplicación de los resultados a conocimientos y herramientas clínicas, predijo la doctora Barker.

"La comunidad está empezando a pensar en nuevas maneras de detectar cambios genómicos en los tumores y en cómo utilizar esos cambios como biomarcadores", dijo la doctora. "Todos estos estudios están creando una valiosa base de conocimientos sobre la genómica del cáncer, y esto nos hará avanzar hacia el mejoramiento de la atención de los pacientes con cáncer".

—Edward R. Winstead

El corazón: Una víctima involuntaria de algunas terapias dirigidas contra el cáncer

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La sesión de la tarde en el último día de una gran conferencia científica es casi garantía de una escasa asistencia. Eso era lo que anticipaba el doctor Edward T.H. Yeh el pasado mes de marzo durante la reunión anual del Colegio Americano de Cardiología (ACC) en Orlando, en la que fue moderador de una sesión sobre insuficiencia cardiaca provocada por el tratamiento del cáncer.

Espero que más cardiólogos se capaciten o se familiaricen con la literatura científica [sobre los efectos tóxicos para el corazón] y lo mismo [hagan] los oncólogos. Es necesario que haya una comprensión mutua del alcance del problema. -Dr. Edward T.H. Yeh

"Esperaba ver a 20 ó 30 personas", dijo el doctor Yeh, quien dirige el Departamento de Cardiología del Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas, uno de los pocos centros oncológicos con una unidad especializada en cardiología. "Pero había alrededor de 300 personas. ¡La sala estaba llena!"

La insuficiencia cardiaca -cuando el corazón es incapaz de bombear suficiente sangre para satisfacer las necesidades del cuerpo- es uno de los " efectos cardiotóxicos" más comunes asociados con algunos tratamientos contra el cáncer, en particular los que utilizan el tipo de fármacos quimioterapéuticos conocidos como antraciclinas. Pero conforme se extiende el uso de las terapias dirigidas, también aumenta la vigilancia sobre sus efectos cardiacos, que pueden incluir insuficiencia cardíaca, alteraciones mortales del ritmo cardiaco, coágulos de sangre e hipertensión. El año pasado, por ejemplo, un estudio clínico en fase III de cáncer de mama que usaba la terapia dirigida bevacizumab (Avastin) tuvo que suspender temporalmente la inscripción de participantes debido a un número excesivo de casos de insuficiencia cardiaca congestiva. (La inscripción se reabrió varios meses después).

Las posibles consecuencias de los efectos cardiotóxicos en el tratamiento del cáncer son tan relevantes, que un grupo de investigación italiano escribió recientemente que esto debería impulsar la formación "de una nueva disciplina que podría denominarse cardio-oncología u onco-cardiología", según propuesta que hicieron la doctora Adriana Albini y sus colegas en la edición del 6 de enero del Journal of the National Cancer Institute.  

El debate entre oncólogos y cardiólogos demuestra que no hay consenso en dicho punto, pero parece indicar que la preocupación sobre los efectos cardiotóxicos es muy real y está empezando a ser tratada de un modo más directo y de cooperación.

¿Qué tanta es la preocupación?

Mecanismos de los efectos cardiotóxicos

Estamos empezando a entender mejor cómo funcionan a nivel molecular las terapias contra el cáncer que causan los efectos tóxicos en el corazón. Con trastuzumab, por ejemplo, al inhibir la proteína HER2, el fármaco "puede bloquear diferentes vías de señalización de factores de crecimiento en las células que expresan HER2", explicó el Dr. Yeh. "Y resulta que muchas de las vías de señalización son compartidas por células del cáncer y del corazón”. Las células cancerosas dependen de esas vías para su proliferación”, continuó, "pero las células del corazón dependen de ellas para su supervivencia". Así que al destruir las células cancerosas mediante el bloqueo de estas vías de señalización podrían dañarse también las células del corazón.

Los inhibidores de la tirosina cinasa, por su parte, atacan numerosos blancos celulares, incluso aquellos relacionados con el metabolismo celular, añadió el doctor Lenihan. "El músculo cardiaco es muy activo metabólicamente", dijo él. "Cualquier fármaco que tiene un efecto transitorio sobre el metabolismo del cuerpo tiene un alto potencial de afectar el músculo cardiaco".

Entre las sustancias en cuestión, el anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptina), el cual se usa en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama tanto en estadio inicial como metastático, ha recibido probablemente mayor atención por sus efectos cardiotóxicos. Pero está lejos de ser el único. Otras sustancias ya en uso, incluidas las que se conocen como inhibidores de la tirosina cinasa, tales como sorafenib (Nexavar) y sunitinib (Sutent), también pueden tener efectos potencialmente graves en el corazón.

En pacientes con cánceres más avanzados que son candidatos para el tratamiento con fármacos vinculados con efectos cardiacos secundarios, los beneficios del tratamiento contra el cáncer tienden a superar los riesgos potenciales, explicó la doctora Dawn Hershman, codirectora del programa de cáncer de mama en el Centro General Oncológico Herbert Irving de la Universidad de Columbia.  "Pero ahora estamos tratando más pacientes en estadios más tempranos de la enfermedad, con un bajo riesgo de recidiva y una alta probabilidad de supervivencia, por lo cual los efectos a largo plazo son mucho más relevantes", dijo ella.

En los estudios clínicos en los cuales se determinó que trastuzumab era una terapia adyuvante eficaz en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama en estadios tempranos, la incidencia de efectos cardiacos secundarios fue alrededor del 4%. Pero las pacientes en estos estudios, según Lisa Stegall Moss, enfermera practicante quien trabaja en clínicas de extensión oncológicas del Centro Médico de la Universidad de Duke, no son necesariamente "representativas de las pacientes que normalmente vemos, las cuales a menudo presentan sobrepeso y sufren enfermedades subyacentes como diabetes o alguna afección cardiaca".

Para muchos pacientes de cáncer, añade el doctor Daniel Lenihan, director de investigación clínica del Instituto Vascular y del Corazón del Centro Médico de la Universidad Vanderbilt, las enfermedades cardiacas y el cáncer van de la mano.  "De hecho, la mayoría de las personas que padecen cáncer, por lo general, suelen pertenecer al mismo grupo demográfico que aquellas con enfermedades cardiovasculares," afirmó. En algunos casos, los pacientes tratados por cáncer padecen alguna enfermedad del corazón que no ha sido diagnosticada, y su tratamiento contra el cáncer "podría desenmascarar esa tendencia subyacente a tener problemas cardiacos".

Hay algunas pruebas que apoyan esa opinión. Por ejemplo, en un estudio reciente de 61 mujeres con cáncer de mama tratadas con trastuzumab, casi una tercera parte de ellas, o sea 19, experimentaron algún efecto cardiaco secundario y 7 tuvieron que abandonar el tratamiento por completo.

A diferencia de trastuzumab, algunas terapias dirigidas que se asocian con efectos cardiacos secundarios se usan casi exclusivamente en el tratamiento de pacientes con cáncer en un estadio avanzado. El sunitinib, el cual inhibe la formación de vasos sanguíneos, o angiogénesis, y que se usa comúnmente para tratar el cáncer avanzado de riñón, puede hacer que disminuya significativamente la capacidad del corazón de bombear eficazmente, lo que puede causar insuficiencia cardiaca.

La hipertensión es también un efecto secundario bien documentado del sunitinib así como del sorafenib, otro medicamento antiangiogénico, dijo la doctora Percy Ivy del Programa de Evaluación de Tratamiento del Cáncer en la División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer del NCI. "Cualquier tratamiento destinado a influir en la vasculatura tiene la probabilidad de causar un efecto en la presión vascular y en la presión sanguínea", explicó la doctora Ivy.

En consecuencia, los efectos cardiacos tendrán que ser estrechamente vigilados en los estudios clínicos que usan estos fármacos como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de riñón en estadio temprano, dijo el doctor Arthur Sagalowsky, especialista en el tratamiento de cánceres urológicos del Centro Médico del Suroeste de la Universidad de Texas. Algunos oncólogos urbanos ya "han dado el salto" y han empezado a usar sunitinib y sorafenib como terapia adyuvante en pacientes con enfermedad en estadio inicial y con alto riesgo de que regrese el cáncer, advirtió el doctor Sagalowsky, sin entender las posibles implicaciones cardiacas, y esto sin mencionar la falta de datos sobre su eficacia.

Los efectos cardiotóxicos están sin duda en la mente de la comunidad de investigadores y del sector privado. "Estamos viendo como la industria comienza a prestar más atención al perfil de efectos secundarios de sus fármacos contra el cáncer", dijo el doctor Yeh, "porque al final de cuentas van a competir entre sí con base tanto en su eficacia como en los efectos secundarios".

Mientras tanto, el estudio ASSURE, patrocinado por el NCI y dirigido por el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group), está poniendo a prueba sorafenib y sunitinib como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de riñón en estadio inicial y con alto riesgo de recidiva. Dentro de este estudio hay un estudio secundario que conllevará una exhaustiva vigilancia cardiaca de los participantes para determinar el grado de riesgo cardiaco asociado con cualquiera de los dos fármacos.

¿Un nuevo campo?

El doctor Yeh, presidente fundador del departamento de cardiología de M. D. Anderson, no está convencido de que sea necesaria la creación de una especialidad oficial de cardio-oncología. Su departamento cuenta con 12 cardiólogos a tiempo completo que trabajan con el personal de oncología para evaluar y controlar los efectos cardiacos secundarios en pacientes que reciben tratamiento contra el cáncer o que están a punto de recibirlo.  "Ambas especialidades necesitan reconocer el problema y establecer canales más frecuentes de comunicación", dijo el doctor Yeh. "Espero que más cardiólogos se capaciten o se familiaricen con la literatura científica [sobre los efectos tóxicos para el corazón] y lo mismo [hagan] los oncólogos. Es necesario que haya una comprensión mutua del alcance del problema".

Como parece indicarlo la sesión que tuvo lugar en la reunión de la ACC, algo está empezando a cambiar. Una sesión similar podría celebrarse en la próxima reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). Ha habido algunos intentos limitados de formular directrices clínicas generales sobre los efectos cardiotóxicos, pero todavía nada que haya producido frutos, dijo el doctor Lenihan.  De acuerdo con representantes de la ACC, la ASCO o la Red Nacional Integral de Cáncer, no se están preparando en la actualidad directrices clínicas oficiales sobre los efectos cardiotóxicos relacionados con el tratamiento del cáncer.

Sin embargo, un próximo documento que está siendo preparado por investigadores del NCI trazará estrategias que han demostrado ser eficaces en el control de la hipertensión en pacientes tratados con terapias antiangiogénicas, señaló la doctora Ivy. Esta guía fue creada a partir de las experiencias obtenidas en estudios clínicos patrocinados por el NCI, los cuales se realizan a menudo en interconsulta con colegas cardiólogos. "Hemos sido capaces de mostrar que podemos controlar adecuadamente la presión arterial en estos pacientes, y mantenerla durante el curso del tratamiento", dijo ella.

La elaboración de formas de identificar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir efectos cardiacos secundarios, así como de marcadores tempranos de efectos cardiacos y de prácticas recomendadas para el control de los efectos cardiotóxicos, será fundamental para lograr avances en esta área, subrayó la doctora Hershman. Mientras esto ocurre, los oncólogos tienen que abordar este tema con delicadeza al hablar con sus pacientes.

"Lograr un equilibrio es difícil, porque se quiere informar a los pacientes de los riesgos, especialmente a los pacientes para quienes los beneficios [del tratamiento] pueden ser inciertos", dijo ella. "Pero, al mismo tiempo, si los tratamientos realmente funcionan y se está hablando con un paciente de alto riesgo, no se desea que por temor deje de recibir un tratamiento que podría salvarle la vida".

—Carmen Phillips

Las asociaciones médicas destacan su preocupación sobre la terapia de privación de andrógenos

Como es el caso de la quimioterapia y algunas terapias dirigidas, están apareciendo nuevos datos que indican que podrían existir riesgos cardiacos asociados con un tratamiento del cáncer de próstata conocido como terapia de privación de andrógenos (ADT), que está siendo usado cada vez más frecuentemente en hombres con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo, así como en hombres cuya concentración de PSA ha comenzado a subir bruscamente después de un tratamiento primario o en aquellos con enfermedad metastática manifiesta.

El mes pasado, un panel convocado por la Asociación Americana del Corazón, la Sociedad Americana del Cáncer y la Asociación Americana de Urología publicó un aviso científico de varios estudios que han demostrado una asociación entre la ADT y un mayor riesgo de episodios cardiovasculares en ciertos grupos de pacientes, en particular, en hombres con antecedentes de ataque cardiaco o de insuficiencia cardiaca.

Los datos disponibles no son suficientes para hacer recomendaciones específicas con respecto al tratamiento de pacientes con la ADT, explicó el doctor Sagalowsky, pero "es necesario vigilar los factores generales de riesgo cardiaco" y tenerlos en cuenta en los pacientes que son candidatos para la ADT, dijo él.