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Boletín del Instituto Nacional del Cáncer
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  • Publicación: 30 de marzo de 2010
  • Actualización: 7 de abril de 2010

Personalización de los biomarcadores de cáncer

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Ilustración que muestra microesferas individuales, o nanocristales, durante una reacción de secuenciación del ADN. (Ilustración cortesía de Life Technologies and Digizyme, Inc.) Ilustración que muestra microesferas individuales, o nanocristales, durante una reacción de secuenciación del ADN. (Imagen cortesía de Life Technologies and Digizyme, Inc.)

En una demostración de las nuevas aplicaciones de la tecnología de secuenciación del ADN, los investigadores del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins han creado marcadores biológicos individualizados para los pacientes con cáncer. Los biomarcadores, que pueden ser detectados en la sangre, podrían eventualmente ayudar a los médicos a tratar la enfermedad en los pacientes.

En un estudio piloto, los investigadores usaron las herramientas más avanzadas de secuenciación del ADN para identificar cambios genéticos conocidos como reordenamientos cromosómicos. Estos cambios, que ocurren cuando las regiones cromosómicas se intercambian o se fusionan de manera inadecuada, fueron utilizados luego para crear las huellas genéticas de cada tumor. Para comprobar las posibles aplicaciones clínicas, los investigadores identificaron primero los reordenamientos en los tumores de dos pacientes con cáncer colorrectal. Después, demostraron que los análisis de sangre podrían reconocer estos mismos cambios en el ADN liberado por los tumores en el sistema circulatorio, lo que permitió después a los investigadores seguir el rastro de concentraciones de ADN anormal del tumor como biomarcador.

En un caso, las concentraciones de marcadores biológicos de un paciente disminuyeron sustancialmente después de extirpar el tumor, antes de volver a aumentar más tarde. Las concentraciones disminuyeron una vez más después de la quimioterapia ulterior y de una segunda cirugía, aunque no a cero. Esto se debió probablemente a un tumor pequeño que quedó en el hígado del paciente, dijeron los investigadores.

"Este estudio prueba un principio y demuestra que el método funcionó bien para estos pacientes en particular", dijo el investigador principal, doctor Victor Velculescu, codirector del programa de biología oncológica de Johns Hopkins. Esta estrategia representa una de las primeras aplicaciones de secuenciación de avance de todo el genoma que podría ser clínicamente útil para los pacientes, dijo el doctor.

Un informe que explica este método, el cual se conoce como Personalized Analysis of Rearranged Ends (PARE), fue publicado en el número del 24 de febrero del Science Translational Medicine.

Más allá de lo forense

"Esta es una aplicación exquisitamente inteligente y útil de la tecnología de secuenciación del ADN", dijo el doctor Stephen Chanock, quien dirige el Laboratorio de Genómica Aplicada en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer del NCI y quien escribió el editorial que acompaña el estudio.

Además de marcar el tumor con fines forenses, la estrategia podría revelar conocimientos sobre la biología de los tumores. "Lo que este método nos permite hacer muy bien es identificar rápidamente los conjuntos de marcadores y ver cómo cambian durante la enfermedad", continuó el doctor Chanock. "La presencia o ausencia de estos marcadores puede revelar información sobre el ciclo de vida de un tumor".

Debido a que algunos reordenamientos pueden desaparecer y otros pueden surgir con el tiempo, será importante probar conjuntos de marcadores en lugar de concentrarse en reordenamientos individuales, hizo notar el doctor Chanock. Esto reduciría la posibilidad de que a un paciente se le determine incorrectamente que no tiene cáncer, cuando en realidad la enfermedad simplemente ha pasado sin ser detectada.

El equipo de Johns Hopkins no tenía la intención original de crear biomarcadores biológicos personalizados al inicio del proyecto. Ellos secuenciaron los genomas de seis tumores colorrectales y de mama, con la esperanza de encontrar reordenamientos cromosómicos recurrentes que fueran similares a aquellos característicos de los cánceres de la sangre. Pero no encontraron ninguno. Por el contrario, la secuenciación reveló que cada tumor tenía estos reordenamientos y que cada uno era diferente; en promedio, eran nueve por cada tumor.

De inmediato los investigadores se dieron cuenta de que los reordenamientos tenían el potencial de ser marcadores biológicos. No sólo los cambios eran específicos a los tumores, sino eran sucesos de gran envergadura y afectaban de manera considerable al genoma. Estos cambios serían más fáciles de detectar que las mutaciones puntuales, donde se altera una sola letra del ADN.

"Este estudio es un fascinante paso hacia adelante en términos de cómo podemos crear y utilizar estos tipos de biomarcadores en los pacientes", dijo la doctora Anna Barker, subdirectora del NCI. "Aunque todavía hay mucho trabajo por hacer, este estudio abre nuevas puertas a la investigación". Si los biomarcadores son reproducibles y altamente sensibles, podrían ayudar en una amplia gama de necesidades clínicas, como el mejoramiento de la detección de residuos de la enfermedad después de la cirugía, agregó la doctora.

Próximos pasos

El doctor Velculescu y el coautor doctor Luis Díaz, profesor adjunto de oncología en el Centro Oncológico Kimmel, presentaron los resultados hace poco más de un mes en la reunión anual de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia. Ellos dijeron que este método podría estar ampliamente disponible para los pacientes en varios años si los costos pueden reducirse y se confirman los resultados. El costo fue cerca de $5.000 por paciente, principalmente por la secuenciación del ADN. Pero el costo de una secuenciación más tecnológicamente avanzada se ha reducido drásticamente y se espera que siga bajando, señalaron los doctores.

El grupo de Johns Hopkins ha ampliado su estudio para identificar otros cánceres comunes que son susceptibles a este método. También será importante determinar qué tan pronto se pueden detectar los marcadores en la evolución del cáncer.

Los investigadores confían en que este enfoque podrá ayudar a distinguir a los pacientes que corren el riesgo de recaída y necesitan tratamiento adicional de los que podrían evitar más tratamiento sin correr peligro. Estas cuestiones deberán ser analizadas en futuros estudios clínicos.

"En términos de los próximos pasos, será importante demostrar que la nueva estrategia no es solamente original sino que también es útil en situaciones clínicas reales", señaló el doctor Sridhar Ramaswamy, profesor adjunto de medicina en el Hospital General de Massachusetts y en la Escuela de Medicina de Harvard, quien dirige un laboratorio dedicado a la aplicación de la genómica del cáncer.

"La pregunta del millón de dólares cuando se tiene un paciente que ha sido sometido a tratamiento para el cáncer es saber si la persona padece una enfermedad incipiente", dijo el doctor Ramaswamy. "Las células tumorales circulantes son una forma de reconocer los cánceres microscópicos que no son fácilmente evidentes, y este método ofrece potencialmente una manera diferente de hacerlo”.

Lo que es emocionante acerca de la estrategia, agregó el doctor, es que los investigadores están usando nuevas y poderosas herramientas genéticas para seguir el rastro a las mutaciones individualizadas en los tumores. Estas herramientas se usan más comúnmente para identificar los cambios genéticos recurrentes compartidos por muchos pacientes.

Miles de genomas

Los genomas de miles de pacientes con cáncer serán secuenciados en los próximos años. A medida que los datos de grandes proyectos como el Atlas del Genoma del Cáncer y el Proyecto del Genoma de Cáncer Infantil se hagan disponibles, los investigadores concentrarán cada vez más sus esfuerzos en la aplicación de los resultados a conocimientos y herramientas clínicas, predijo la doctora Barker.

"La comunidad está empezando a pensar en nuevas maneras de detectar cambios genómicos en los tumores y en cómo utilizar esos cambios como biomarcadores", dijo la doctora. "Todos estos estudios están creando una valiosa base de conocimientos sobre la genómica del cáncer, y esto nos hará avanzar hacia el mejoramiento de la atención de los pacientes con cáncer".

—Edward R. Winstead