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24 de abril de 2012 • Volumen 4 - Edición 5

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Un vistazo a los fármacos que actúan sobre los cambios epigenéticos para reprogramar las células cancerosas

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Los resultados de una investigación presentados en la reunión anual 2012 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) ofrecen nuevos datos sobre un tratamiento emergente contra el cáncer, conocido como terapia epigenética. En lugar de matar las células cancerosas dañando su ADN o alterando vías de comunicación vitales, la terapia epigenética intenta cambiar el comportamiento de las células cancerosas bloqueando los cambios químicos en el ADN, incluido un proceso denominado metilación, el cual activa y desactiva los genes.

Una molécula de ADN metilada en ambas cadenas en la citosina central. (Imagen de Christoph Bock, Instituto de Informática Max Planck)Cuando las etiquetas químicas denominadas grupos metilo se adhieren a las moléculas de ADN, los genes pueden activarse o desactivarse. La metilación del ADN desempeña un papel importante en la regulación genética en el cáncer. (Imagen de Christoph Bock, Instituto de Informática Max Planck)

El objetivo del tratamiento epigenético es "reprogramar" la cadena de cambios químicos que afectan el ADN de las células cancerosas, explicó el doctor Jean-Pierre Issa, de la Facultad de Medicina de la Universidad Temple en Filadelfia. Esta reprogramación puede alterar la actividad de genes fundamentales en las células cancerosas que controlan su crecimiento y supervivencia. Los tratamientos "pueden efectivamente restaurar la metilación del ADN", dijo el doctor Issa.

El doctor Issa dirigió el primer estudio en seres humanos de un fármaco epigenético en fase de investigación clínica denominado SGI-110, el cual es una forma modificada de un medicamento para el bloqueo de la metilación denominado decitabina (Dagogen). El SGI-110 es más estable que la decitabina, lo cual podría permitir una exposición prolongada al fármaco. La decitabina cuenta con la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar el síndrome mielodisplásico (MDS), un precursor de la leucemia.

El laboratorio del doctor Issa e investigadores de Astex Pharmaceuticals colaboraron para producir el fármaco SGI-110, con fondos de la iniciativa Stand Up To Cancer.

El estudio, que agrupó a sesenta y seis pacientes con síndrome mielodisplásico o con leucemia mielógenea aguda (LMA), puso a prueba una serie de dosis en dos programas de tratamiento con SGI-110. Dos pacientes con LMA cuya enfermedad había reaparecido después de tratamientos anteriores tuvieron respuestas completas y uno tuvo una respuesta parcial, informó el doctor Issa en la reunión. Los pacientes que tuvieron respuestas completas experimentaron la mayor reducción de la metilación y los niveles más altos del fármaco en su sistema circulatorio.

En general, los pacientes toleraron bien el tratamiento y solo experimentaron efectos secundarios moderados. La falta de efectos secundarios es comprensible, explicó el doctor Issa, pues "las células cancerosas dependen de la metilación del ADN para su supervivencia mucho más que las células normales".

Una de las pautas de dosificación inhibió la metilación del ADN de manera más eficaz que la otra, añadió, por lo tanto, en futuros estudios se utilizará esa pauta de dosificación.

Una nueva memoria para las células cancerosas

El doctor Stephen Baylin, del Centro Oncológico Kimmel de la Universidad Johns Hopkins, presentó en la reunión anual de la AACR los resultados de un estudio de laboratorio de la decitabina y otro bloqueador de la metilación, la azacitidina (Vidaza). (Los resultados fueron publicados también el 20 de marzo en la revista Cancer Cell). La azacitidina también cuenta con la autorización de la FDA para tratar el síndrome mielodisplásico.

El equipo del doctor Baylin determinó que estos fármacos a bajas dosis tenían efectos antitumorales en las líneas de células y en ratones modelo con diferentes tipos de cáncer, incluidos la leucemia, el cáncer de mama y el cáncer de colon. Los análisis de las células tratadas, que se realizaron después del tratamiento, mostraron una disminución de la metilación del ADN y la reactivación de genes que pueden afectar el crecimiento tumoral y la muerte de las células.

El objetivo del tratamiento epigenético es "reprogramar" la cadena de cambios químicos que afectan el ADN de las células cancerosas.

El estudio, el cual fue codirigido por la doctora Cynthia Zahnow y auspiciado por el NCI, la organización Stand Up To Cancer y otros grupos, no fue diseñado necesariamente para evaluar los efectos anticancerosos de los fármacos, explicó el doctor Baylin, sino para entender mejor los efectos epigenéticos del tratamiento a bajas dosis.

Las células fueron tratadas con los fármacos durante solo 3 días, añadió. Luego, se dejó a las células "descansar por 1 o 2 semanas y seguidamente fueron inoculadas en los ratones para ver qué 'recordaban'" las células en relación con la actividad que incidió en su comportamiento. El crecimiento tumoral se vio sustancialmente inhibido en los ratones que recibieron las células tratadas en comparación con aquellos que recibieron las células no tratadas, lo cual implica que los fármacos desmetilantes habían producido una "memoria" como respuesta antitumoral.

Además, los fármacos, continuó el doctor Baylin, también parecen alterar la actividad de las células cancerosas similares a las células madre, es decir, células que son capaces de autorenovarse y, que según estudios, son inherentemente resistentes a la mayoría de las terapias actuales.

En las décadas de 1970 y 1980 se hicieron extensos análisis de la azacitidina y la decitabina, pero las altas dosis necesarias para matar rápidamente las células cancerosas eran demasiado tóxicas en los pacientes. Sin embargo, la FDA aprobó dosis mucho más bajas para tratar el síndrome mielodisplásico. Estos fármacos a dosis bajas también se han mostrado eficaces en algunos pacientes con LMA. Aun cuando ninguno de los dos medicamentos cuenta con la autorización de la FDA para tratar la LMA, algunos médicos los están utilizando para tratar la enfermedad, dijo el doctor Issa.

El doctor Baylin cree que, a juzgar por estos nuevos hallazgos, la azacitidina y la decitabina podrían ser fármacos beneficiosos en el tratamiento de múltiples tipos de cáncer. El doctor Baylin también presentó resultados actualizados de un estudio en fase temprana (inicialmente dados a conocer el año pasado) de la azacitidina a bajas dosis combinada con entinostat, otro fármaco epigenético, para pacientes con cáncer de pulmón avanzado. Varios pacientes han tenido fuertes respuestas tumorales, informó, algunas de las cuales continuaron incluso después de que se interrumpiera el tratamiento.

Algunos de los pacientes en el estudio, muchos de los cuales ya han recibido múltiples terapias previas, "pasarán a recibir otras terapias", dijo el doctor Baylin, "y hemos comenzado a ver respuestas muy sólidas".

Por ejemplo, cuatro pacientes con cáncer de pulmón avanzado que participaron en el estudio de la azacitidina y etinostat en el Johns Hopkins pasaron a recibir uno de los dos fármacos para inmunoterapia en fase de investigación clínica denominados anti-PD1 y anti-PD1-L1. Ambos fármacos actúan sobre las moléculas involucradas en el bloqueo de las respuestas inmunitarias a los tumores. En una sesión plenaria de la AACR, la doctora Suzanne Topalian, del Centro Oncológico Kimmel de la Universidad Johns Hopkins, informó que 3 de cada 4 pacientes experimentaron respuestas tumorales objetivas. 

Un campo de estudio en fase de maduración

Aun cuando las terapias de naturaleza epigenética se presentan prometedoras, aún persisten muchas incógnitas, subrayó la doctora Kornelia Polyak, del Instituto Oncológico Dana- Farber. Si bien el estudio clínico y la investigación encontraron indicios de la desmetilación del ADN, "podría llegar a ser mucho más complejo que esto", afirmó la doctora Polyak.

Es probable que los fármacos tengan otros efectos, continuó. Las terapias epigenéticas podrían afectar la estructura de la cromatina, el complejo de ADN y proteínas que forman los cromosomas, lo cual podría causar efectos colaterales por largo tiempo. Para pacientes con cáncer avanzado, quienes tienen pocas opciones de tratamiento, probablemente esta no sea una razón importante de preocupación, anotó la doctora Polyak. "Pero a medida que utilicemos estos fármacos en etapas más tempranas de la enfermedad, es algo que en el futuro tendremos que analizar muy cuidadosamente", afirmó.

Sin embargo, desde una perspectiva clínica, continuó, los agentes desmetilantes son atractivos "pues incluso un tratamiento corto puede tener efectos de larga duración. Ya hemos visto eso con el síndrome mielodisplásico".

"El campo esta madurando muy bien", dijo el doctor Issa. Pero se necesita seguir trabajando. "Los fármacos [desmetilantes] que tenemos no curan a los pacientes; y además, hemos visto que se produce resistencia a estos medicamentos".

Los grupos de los doctores Baylin e Issa están estudiando los fármacos desmetilantes del ADN en otros tipos de cáncer y en combinación con otras terapias. "Una de las cosas más grandes que estamos viendo es que estos fármacos preparan a los pacientes para que obtengan mejores respuestas a las terapias subsiguientes", dijo el doctor Baylin.

—Carmen Phillips

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