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22 de mayo de 2012 • Volumen 4 - Edición 6

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Usos de la imaginología para localizar mutaciones genéticas en tumores cerebrales

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Ilustración de un paciente que se somete a un estudio de resonancia magnética.Una prueba de resonancia magnética de un tumor cerebral tiene el propósito de detectar un marcador indirecto de las mutaciones del IDH (2-HG) en un paciente con un presunto glioma. Los espectros identificados podrían ayudar en el diagnóstico, pronóstico y monitorización del tumor.

Estudios recientes indican que un método no invasivo de imaginología puede identificar la presencia de ciertas mutaciones genéticas en los gliomas, el tipo más frecuente de tumor cerebral, mediante la detección de una sustancia generada por esas mutaciones. Si otros estudios validan estos resultados, es posible que los oncólogos puedan usar este procedimiento para determinar el diagnóstico de los tumores portadores de las mutaciones, diferenciar subtipos de gliomas, monitorizar la evolución tumoral y detectar recurrencias, todo ello sin repetir cirugías o biopsias.

El método usa la resonancia magnética espectroscópica (IRME) para detectar el 2-hidroxiglutarato (2-HG), una sustancia química escasa en los tejidos normales, pero que se acumula en los gliomas que albergan mutaciones en dos genes relacionados, el IDH1 y el IDH2. Hasta el momento, la única forma de detectar las mutaciones de IDH o la presencia del 2-HG en un tumor era por medio de una biopsia y un análisis de muestras de tejido. En conjunto, el nuevo trabajo brinda indicios científicos de que el 2-HG puede servir como un marcador biológico no invasivo de tumores con mutaciones de IDH.

Más de 70 por ciento de los adultos con gliomas invasores de bajo grado (grado II o III) son portadores de mutaciones de IDH. Las mutaciones de IDH son poco comunes en la forma primaria de glioblastoma, pero se encuentran en muchos glioblastomas secundarios, que se originan a partir de gliomas de bajo grado. El glioblastoma es el tipo de glioma más agresivo.

Los tumores con mutaciones de IDH generan una forma anómala de la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH), la cual cumple una función esencial en una vía metabólica que usan las células para producir energía. Las mutaciones no solo afectan el funcionamiento normal de la enzima, también le proveen la capacidad para producir 2-HG.

La IRME se puede hacer al mismo tiempo y con el mismo equipo de resonancia magnética (IRM) que usan los centros médicos de diagnóstico por imagen. Las exploraciones con imágenes por resonancia magnética brindan información anatómica y estructural, mientras que las IRME muestran información sobre la actividad celular a través de la detección de metabolitos en los tejidos, explicó el doctor Ovidiu Andronesi, instructor de radiología en la Facultad de Medicina de Harvard y autor principal de uno de los recientes estudios.

Mutaciones que brindan información

Actualmente, para establecer un diagnóstico definitivo de glioma se requiere una biopsia y un análisis realizado por un patólogo, quien clasifica el tumor entre grado I a IV , donde el tumor de grado IV (glioblastoma) es el más agresivo. Sin embargo, "dos tumores grado II pueden verse similares bajo el microscopio, pero uno puede ser de crecimiento lento y el otro puede cobrar la vida del paciente en el transcurso de 2 años", precisó el doctor Howard Fine, jefe de la División de Neurooncología del NHI, quien no participó en los estudios sobre IRME. "Necesitamos llegar a un punto donde podamos clasificar a los tumores basándonos en la genética y la biología molecular", expresó el doctor.

Por esta razón, el hecho de que los pacientes que tenían glioblastoma con mutaciones de IDH generalmente vivían más tiempo que los pacientes sin estas mutaciones en sus tumores, despertó el interés de los investigadores. Varios estudios indicaron también que las mutaciones de IDH están asociadas a un mejor desenlace en gliomas de bajo grado, si bien este vínculo no se estableció con tanta firmeza.

"En los pacientes con gliomas del mismo grado tumoral, tener la mutación de IDH proporciona una ventaja en cuanto al pronóstico", dijo la doctora Susan Chang, directora de Neurooncología en la Universidad de California en San Francisco (UCSF), quien colaboró en un estudio dirigido por la doctora Sarah Nelson (profesora de radiología e imaginología biomédica de UCSF). Si otros estudios confirman esta ventaja, la evaluación de la presencia de 2-HG en un tumor por medio de la IRME podría usarse para agrupar a los pacientes según la similaridad de pronóstico, a fines de incluirlos en estudios clínicos de nuevos tratamientos, manifestó la doctora Chang.

También se podría usar la IRME para identificar los gliomas con mutaciones de IDH antes de la cirugía, y para distinguirlos de lesiones cerebrales benignas como las producidas por la esclerosis múltiple, comentó la doctora Elizabeth Maher, una neurooncóloga que dirigió un estudio , en conjunto con el físico Changho Choi, en el Centro Médico del Sudoeste de la Universidad de Texas. Si bien este enfoque aún se encuentra en fase experimental, la doctora Maher dijo que ya lo ha puesto en práctica para determinar el diagnóstico de un glioma de bajo grado en el tronco encefálico de un paciente de 20 años de edad, lo que ayudó a evitar que al paciente se le realizara una peligrosa biopsia.

Resultados del estudio

Los investigadores han usado varios métodos de IRME para detectar 2-HG, el cual puede resultar difícil de distinguir de algunos metabolitos cerebrales comunes utilizando los métodos conocidos de IRME. La doctora Nelson y sus colegas detectaron el 2-HG de forma no invasiva y midieron sus niveles en muestras pequeñas de tejido extraídas de los gliomas recidivantes de 52 pacientes diagnosticados originalmente con glioma grado II. Los investigadores encontraron una fuerte correlación entre la presencia del 2-HG en las muestras de tejido y la presencia de mutaciones de IDH1 en el tejido tumoral. (Las mutaciones de IDH1 son mucho más frecuentes que las mutaciones de IDH2). También correlacionaron los niveles variables de 2-HG en tumores con mutaciones de IDH de diferentes grados, con varios factores histopatológicos, entre ellos la densidad de las células tumorales en una de las muestras.

Aunque los investigadores de la UCSF usaron la IRME para detectar 2-HG ex vivo (fuera del organismo), el equipo del doctor Andronesi demostró que la IRME no invasiva también pudo detectar 2-HG de modo inequívoco in vivo (dentro del organismo) en dos pacientes con glioma cuyos tumores presentaban mutaciones de IDH. Ellos no detectaron 2-HG en cuatro voluntarios sanos ni en cuatro pacientes con glioblastoma primario sin las mutaciones de IDH .

En un artículo de perspectiva adjunto a los dos estudios, los doctores Philippe Metellus y Dominique Figarella-Branger del Hôpital de la Timone en Marsella, Francia, detallaron las posibles aplicaciones clínicas de "estos importantísimos hallazgos". No obstante, escribieron, "la metodología de IRME utilizada en estos estudios no está disponible en todos los entornos clínicos de radiología. Asimismo, se necesitarán reproducir in vivo los datos del estudio preliminar de eficacia en una cohorte de más participantes".

Los médicos esperan poder usar la espectroscopía por resonancia magnética para detectar de forma no invasiva la recurrencia tumoral después de una intervención quirúrgica.

Esas inquietudes se abordaron al menos en parte en el estudio del Centro Médico del Sudoeste de la Universidad de Texas y en un estudio dirigido por la doctora Linda Liau, profesora y vicepresidente del Departamento de Neurocirugía de la Universidad de California en Los Angeles. Ambos estudios usaron métodos in vivo de IRME que se pueden llevar a cabo habitualmente en la mayoría de los hospitales y centros médicos, con modificaciones relativamente menores a los métodos convencionales de IRME.

El equipo de la doctora Liau demostró que en 24 de los 27 pacientes con gliomas de varios grados, la IRME in vivo pudo detectar los niveles más elevados de 2-HG encontrados en en tumores con mutaciones del IDH1 . También se demostró que los niveles de 2-HG medidos de forma no invasiva por la IRME en los pacientes antes de la cirugía, se correlacionaron con los niveles de 2-HG medidos en las muestras tumorales correspondientes con una técnica de laboratorio conocida como cromatografía líquida acoplada a la espectrometria de masas (LC-MS).

Además, en su estudio de 30 pacientes con gliomas de grado II, III o IV, la doctora Maher y sus colegas demostraron que la detección del 2-HG in vivo mediante IRME, se correlacionó con mutaciones en el IDH1 o en el IDH2 y con mayores niveles de 2-HG medidos mediante la LC-MS en las muestras tumorales. El equipo también calculó las concentraciones de 2-HG en los tumores de los pacientes.

Pasar al siguiente nivel

Los métodos de IRME usados en cada grupo tienen sus ventajas y desventajas, y la mayoría de los equipos aún están refinando y optimizando sus enfoques. "Todavía no hay nada definitivo respecto a cuál es el mejor enfoque", dijo la doctora Nelson. "Habría que hacer un estudio comparativo directo bajo las mismas circunstancias a fin de establecer cuál es el mejor".

Según el doctor Andronesi, a partir de ahora los investigadores necesitan "determinar la sensibilidad y la especificidad de estos métodos, lo que se conoce como validación…mediante el uso de la genómica como el método de preferencia" para la detección de las mutaciones de IDH. "Es importante que la validación no la haga solo un grupo en uno de los centros, sino que otras personas puedan también reproducir los resultados", comentó el doctor.

En anticipación a la puesta a prueba de las posibles aplicaciones clínicas, los investigadores están trabajando para demostrar que la IRME in vivo se puede usar no solo para detectar 2-HG, sino también para medir con exactitud la concentración de 2-HG en un tumor. "Demostrar la presencia de algo es una cosa", puntualizó el doctor Nelson, "pero poder medir con un rango de exactitud mayor o menor de 10 por ciento, es algo distinto; y esto último es que es lo que se necesita hacer con el fin de poder observar los cambios sutiles".

Si se demuestra que los niveles de 2-HG reflejan cambios en el crecimiento o la evolución tumoral, los médicos podrían usar mediciones por IRME de los niveles de 2-HG para monitorizar la respuesta al tratamiento o para detectar signos tempranos de evolución tumoral en pacientes que presentan gliomas con mutaciones de IDH . "En última instancia, cerca del 80 por ciento de los tumores de bajo grado de malignidad se transformarán en tumores de más alto grado, y no tenemos forma de detectar esto por medio de la resonancia magnética antes de que ocurra el recrudecimiento de un tumor grande", dijo la doctora Maher.

De manera similar, los médicos esperan poder usar la IRME para detectar de forma no invasiva la recurrencia tumoral después de una intervención quirúrgica. Poder hacer esto es "uno de los retos más grandes que enfrentan los oncólogos hoy en día", señaló el doctor Nelson, porque los cambios que se detectan en una resonancia magnética estándar que podrían indicar una recurrencia, también podrían deberse a los efectos del tratamiento.

"En un sentido más amplio, es posible que el 2-HG no sea el único metabolito importante", comentó la doctora Liau. Su grupo de trabajo, así como el de los doctores Maher y Nelson, están usando la IRME in vivo para analizar los cambios en una variedad de metabolitos presentes en gliomas. Esa información podría usarse para determinar las "huellas moleculares" del grado del tumor y de evolución de la enfermedad, y para entender más la biología básica de por qué se forman y evolucionan los gliomas.

Elia Ben-Ari

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