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22 de mayo de 2012 • Volumen 4 - Edición 6

Uso de nanopartículas dirigidas se pone a prueba en pacientes con cáncer

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Representación de BIND-014. (Ilustración de Gaël McGill, Digizyme, Inc.)Representación de BIND-014. (Ilustración de Gaël McGill, Digizyme, Inc.)

Se está llevando a cabo el primer estudio de nanopartículas dirigidas capaces de controlar la liberación de medicamentos en seres humanos. Al empacar las moléculas del fármaco quimioterapéutico docetaxel en nanopartículas, los investigadores buscan administrar una dosis más alta del medicamento directamente a los tumores y reducir la toxicidad en los pacientes. En estudios realizados en animales antes de este estudio, las nanopartículas liberaron una cantidad del fármaco en las células tumorales mayor que la que podía liberarse con el medicamento no empacado (o libre). Además, la toxicidad de la nanopartícula no pareció ser más alta que la del docetaxel administrado por sí solo.

Investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), el Brigham and Women's Hospital, la Facultad de Medicina de Harvard, la compañía BIND Biosciences, Inc. y sus colegas dieron a conocer el 4 de abril, la creación de una nanopartícula denominada BIND-014 en la revista Science Translational Medicine.

"Normalmente cuando se administran fármacos contra el cáncer, éstos viajan por todo el organismo y crean efectos secundarios muy desagradables. Y solamente una pequeña cantidad llega al tumor", dijo el doctor Robert Langer, del MIT, uno de los autores principales del estudio. "Este estudio nos ha dado una indicación inicial de que el método de la nanopartícula causa menos efectos adversos importantes y es mucho más eficaz".

Promesa preclínica

En un estudio de xenoinjerto en ratones modelo realizado antes de este estudio, la cantidad de docetaxel empacado en nanopartículas que fue administrado a los tumores en un grupo de ratones fue siete veces más alta que la cantidad de docetaxel no empacado que recibió otro grupo de ratones. Además, los investigadores observaron una mayor reducción de la masa tumoral en los ratones que recibieron la nanopartícula dirigida en comparación con los ratones que recibieron una versión no dirigida de la nanopartícula. La reducción de la masa tumoral que se observó en el caso de la nanopartícula dirigida fue aún más grande que la que se obtuvo con el docetaxel libre. Los efectos secundarios no fueron peores con las nanopartículas que con el fármaco quimioterapéutico no empacado.

En otros estudios animales, los investigadores hallaron que el docetaxel empacado en nanopartículas circulaba en el torrente sanguíneo por más tiempo que el fármaco no empacado, y el medicamento permaneció encapsulado sin problema alguno dentro de su envoltorio mientras se encontraba en el torrente sanguíneo. Además, la BIND-014 no se acumuló en el hígado, un efecto no deseado que casi siempre se observa con otras nanopartículas.

Con base en estos resultados alentadores en animales, los investigadores han lanzado un estudio clínico de fase I a fin de determinar la dosis máxima tolerada en personas con tumores sólidos que no han respondido a una variedad de otras quimioterapias. Aun cuando el estudio está en curso, los investigadores dieron a conocer resultados clínicos iniciales en un trabajo publicado en Science Translational Medicine y ofrecieron información adicional sobre los 17 primeros pacientes en un póster presentado el 4 de abril en la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.

Los primeros datos del estudio indican que BIND-014 tiene un efecto antitumoral y por lo general es bien tolerado. Vale la pena mencionar que los tumores se redujeron en un paciente con cáncer metastásico del ducto biliar y en un paciente con cáncer de amígdalas. Ambas respuestas se dieron a dosis substancialmente más bajas que las dosis de docetaxel no empacado, lo cual concuerda con el resultado preclínico que indica que BIND-014 puede acumularse en los tumores de manera más eficaz. En otra paciente con cáncer de cuello uterino se redujo el tamaño del tumor por más de 6 meses y la paciente sigue actualmente en tratamiento.

Un nuevo proceso

Para crear una nanopartícula que pudiera trasportar el docetaxel por el torrente sanguíneo sin crear efectos adversos importantes y administrar el fármaco directamente a los tumores, los investigadores diseñaron un nuevo proceso para crear las nanopartículas. Típicamente, los investigadores han creado un prototipo de nanopartícula y luego han tratado de modificar sus características, por ejemplo, uniendo a la nanopartícula moléculas conocidas como ligandos para permitir la fijación a las células tumorales, explicó el doctor Omid Farokhzad, de la Facultad de Medicina de Harvard, otro de los autores principales del estudio.

Los primeros datos del estudio muestran que BIND-014 tiene un efecto antitumoral prometedor y generalmente es bien tolerado.

El problema con este proceso, dice el doctor Farokhzad, es la imposibilidad inherente de reproducir esos cambios pequeños en el diseño. "Habrá una variación entre lote y lote, y con esa variación no podíamos crear nanopartículas que se diferenciaran levemente una de otra, a fin de encontrar una nanopartícula que tuviera exactamente los parámetros farmacológicos y farmacéuticos adecuados que estábamos buscando".

Para resolver este problema, los investigadores crearon una colección de más de 100 nanopartículas autoensamblantes nuevas. Estas nanopartículas comienzan en forma de cadena larga de moléculas, cada una de las cuales tiene una función diferente, por ejemplo, unas se ocupan de mantener y liberar el fármaco quimioterapéutico, otras esconden la nanopartícula del sistema inmunitario, otras más se fijan a las células tumorales.

Se pueden hacer pequeños cambios en cualquiera de las moléculas de la cadena antes del autoensamblaje, lo cual crea sutiles variaciones que pueden ser analizadas a fin de determinar si poseen las propiedades deseadas de un vehículo para la administración del fármaco. Cuando se añaden las propiedades deseadas a la cadena, se dejan caer en una solución hidrosoluble que contiene los fármacos quimioterapéuticos para crear exactamente la nanopartícula diseñada.

Debido a que algunas de las moléculas en la cadena son repelidas por el agua y otras se mezclan con el agua, la nanopartícula se dobla sobre sí misma y alrededor del fármaco en una manera predecible y reproducible, y de esta manera crea el producto final. "Ahora podemos crear nanopartículas con propiedades biofísicoquimicas levemente diferentes de una manera altamente reproducible. Estas nanopartículas se verán siempre iguales y nosotros podemos analizarlas a fin de determinar las mejores en esta colección", dijo el doctor Farokhzad.

"En nuestro laboratorio habíamos realizado mucho trabajo de autoensamblaje, por lo tanto para nosotros se trataba de un método natural para crear las nanopartículas, aun cuando la clave en este caso era la combinación del autoensamblaje y el uso de este método para crear colecciones altamente reproducibles de nanopartículas ", añadió el doctor Langer.

Una base firme

El trabajo inicial para la creación de la colección fue financiado a través de una donación de los Centros de Excelencia en la Nanotecnología en el Cáncer de la Alianza para la Nanotecnología en el Cáncer del NCI. Con la esperanza de llevar rápidamente su trabajo al medio clínico, los investigadores solicitaron y recibieron en el 2007 una donación del Programa de Investigación de la Innovación de la Pequeña Empresa (SBIR) del NCI para formar BIND Biosciences, Inc., una compañía independiente.

Los científicos de BIND analizaron toda la colección in vitro a fin de medir los índices de liberación de los fármacos y analizar la estabilidad de las nanopartículas. Las nanopartículas más prometedoras pasaron a la fase de estudios farmacocinéticos en ratas. Los investigadores seleccionaron BIND-014 para más análisis y para pasar a la fase de producción. (BIND-014 actúa sobre una proteína denominada antígeno prostático específico de membrana, la cual se encuentra en la superficie de las células del cáncer de próstata y en los vasos sanguíneos que irrigan la mayoría de los otros tipos de tumores sólidos).

"Esta colaboración muestra lo que puede ocurrir cuando uno lleva la nanotecnología a niveles más altos y diseña una plataforma realmente robusta y un candidato a convertirse en producto, y lleva el producto al medio clínico, dijo el doctor Jeffrey Hrkach, vicepresidente de Pharmaceutical Sciences en BIND Biosciences y primer autor del estudio.

"Se espera que nanomedicinas como ésta permitan diseñar quimioterapìas más fáciles de controlar y más eficaces", dijo el doctor Piotr Grodzinski, director de la Oficina de Investigación de Nanotecnología del NCI, la cual opera la Alianza para la Nanotecnología en el Cáncer. "Podríamos incluso revisar fármacos que no arrojaron resultados positivos en estudios clíncos en el pasado porque eran demasiado tóxicos, si las nanopartículas nos permiten administrar estos medicamentos de manera menos tóxica".

Sharon Reynolds