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24 de mayo de 2011 • Volumen 3 - Edición 6

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La FDA aprueba abiraterona para cáncer de próstata avanzado

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Modelo de bastones de la molécula de abiraterona El 28 de abril, la FDA aprobó el uso de la abiraterona (Zytiga), en la imagen superior, para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en los hombres que ya no responden a la quimioterapia con docetaxel.

Por segunda vez en un año, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado un nuevo tratamiento contra el cáncer de próstata avanzado en hombres que, hasta fechas recientes, contaban con pocas opciones eficaces de tratamiento.

El pasado 28 de abril, la agencia aprobó el uso de abiraterona (Zytiga) para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (lo que significa que la enfermedad evoluciona pese a la baja concentración de hormonas que nutren el tumor) en hombres que ya no responden al fármaco quimioterapéutico docetaxel. La primavera pasada, la agencia aprobó el cabazitaxel (Jevtana) para el mismo uso indicado. En ambos casos, la aprobación se basó en los resultados de grandes estudios clínicos de fase III en los cuales los fármacos prolongaron la supervivencia de los pacientes.

La disponibilidad de estos dos nuevos fármacos –así como la inmunoterapia con sipuleucel-T (Provenge), autorizada por la FDA en abril pasado como alternativa al docetaxel para algunos hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración– representa un cambio en el panorama del tratamiento del cáncer de próstata avanzado, al decir de varios investigadores.  

En estos momentos contamos casi con una "sobreabundancia de opciones" debido a que se están realizando varios estudios clínicos con fármacos experimentales que también parecen ser prometedores en el tratamiento contra el cáncer de próstata, dijo el doctor Ian Thompson, del Centro de Ciencias Médicas de la Universidad de Texas en San Antonio.

Pero advirtió que si bien las mejoras en la supervivencia con el uso del acetato de abiraterona y cabazitaxel fueron significativas, los beneficios siguen siendo modestos: ambos fármacos aumentaron la mediana de supervivencia general en aproximadamente 2 a 4 meses.

Además, la disponibilidad de opciones múltiples de tratamiento crea nuevos problemas –aunque bienvenidos– de tal manera que médicos e investigadores deben tomar decisiones difíciles sobre qué fármacos utilizar, en cuáles pacientes, y cuándo. No obstante, algunas de estas decisiones implican los llamados "usos para indicaciones no aprobadas".

Los andrógenos siguen siendo importantes

La aprobación de abiraterona se basó en los resultados de un estudio clínico financiado por la empresa fabricante del fármaco, Cougar Biotechnology, en el cual cerca de 1 200 pacientes recibieron de manera aleatorizada una combinación de este fármaco con una dosis del corticosteroide prednisona o prednisona con un placebo. La mediana del tiempo de supervivencia fue de 14,8 meses en los pacientes que recibieron abiraterona y prednisona y de 10,9 meses en aquellos que recibieron solo prednisona, de acuerdo con un informe presentado por los investigadores en diciembre pasado durante un congreso de oncología europeo de gran envergadura. Los pacientes tratados con abiraterona presentaron pocos efectos secundarios graves. (Los resultados del estudio que llevó a la aprobación de cabazitaxel fueron reportados en marzo del 2010).

No se han realizado estudios clínicos para comparar la abiraterona con el cabazitaxel, pero la abiraterona produce menos efectos secundarios graves y se puede tomar por vía oral, lo cual la convierte en la primera opción de preferencia para estos pacientes, dijo el doctor William Dahut, del Centro de Investigación Oncológica del NCI.

"La facilidad de la administración de la abiraterona y su perfil favorable de efectos secundarios obviamente influirán en el tratamiento que escojan médicos y pacientes", coincidió la doctora Maha Hussain, del Centro Oncológico Integral de la Universidad de Michigan.

Los pacientes que ya han sido tratados con ketoconazol pueden ser la excepción. (Si bien la FDA no ha dado su aprobación para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado, el ketoconazol ha demostrado beneficios en algunos pacientes). "Los pacientes con exposición previa al ketoconazol probablemente no respondan tan bien a la abiraterona" que aquellos que no lo han recibido, explicó el doctor Dahut.

Mientras que el cabazitaxel pertenece a una nueva generación de fármacos para quimioterapia denominados taxanos, la abiraterona es el primero de una clase de fármacos nuevos para tratar el cáncer de próstata dirigidos de manera directa o indirecta contra la testosterona; esto representa un "vuelco en el paradigma" del tratamiento de esta enfermedad, de acuerdo con el doctor Dahut. (Ver recuadro en la parte inferior de la página). La abiraterona inhibe la enzima CYP17, cuya función es esencial en la producción de testosterona a partir del colesterol.

La castración inducida por fármacos con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante –la cual priva de la testosterona que necesitan para multiplicarse las células tumorales de la próstata– ha sido el tratamiento convencional y eficaz para el cáncer de próstata desde hace varias décadas. Pero en muchos pacientes, la enfermedad termina por evolucionar pese a los bajos niveles de testosterona presentes en el cuerpo.

"Hace quince años, la idea general era que la enfermedad que evolucionaba con la terapia hormonal era resistente al tratamiento y no tenía sentido ensayar terapias hormonales de segunda y tercera línea", dijo el doctor Dahut. Pero los estudios han mostrado que las células tumorales se adaptan a un ambiente bajo en hormonas andrógenas, en parte por el aumento en la expresión de los receptores de andrógeno en su superficie. De modo que, si bien la cantidad de testosterona en el cuerpo puede ser muy reducida, todavía sigue produciéndose y las células tumorales desarrollan la capacidad de obtener lo máximo que puedan.

La eficacia de la abiraterona, agregó, muestra "la importancia de dirigir la acción contra la testosterona", aun en pacientes con "niveles de castración".

¿Qué fármacos, combinación o secuencias?

La disponibilidad de nuevas opciones de tratamiento para el cáncer de próstata avanzado ha creado una situación en la que los pacientes y sus médicos tendrán que tomar decisiones clínicas difíciles, aunque no haya evidencias clínicas suficientes. Por ejemplo, algunos médicos probablemente querrán utilizar abiraterona en pacientes con enfermedad avanzada que ya no responden a terapias hormonales convencionales pero que no han sido tratados todavía con docetaxel.

Es probable que en esta etapa de la enfermedad los pacientes respondan a la abiraterona, coincidieron los doctores Dahut y Hussain, aunque el doctor Dahut advirtió que no hay evidencia todavía de que este enfoque en el tratamiento prolongue la supervivencia. Y la doctora Hussain agregó, que en este momento no es factible que el seguro médico cubra este uso no indicado del fármaco. Un estudio clínico en fase III para evaluar este enfoque está en curso actualmente.

Si la FDA aprueba la abiraterona para su uso en pacientes con enfermedad resistente a la castración que no han sido tratados con docetaxel, habrá cuestionamientos sobre qué administrar primero: arbiraterona o sipuleucel-T.

Se necesitan más investigaciones para determinar mejor la secuencia de los tratamientos o la combinación de tratamientos que pueda ser más satisfactoria, dijo el doctor Thompson. El objetivo es "realizar estudios de adaptación que utilicen múltiples fármacos con más posibilidad de beneficiar al pacientes en forma individual", agregó.

En este sentido, los esfuerzos a realizarse deben ser producto de una deliberación seria y cuidadosa, recalcó la doctora Hussain, particularmente cuando se trata de probar combinaciones de fármacos. "Se necesitan enfoques inteligentes y racionales, respaldados por datos científicos sistematizados que justifiquen ensayar las combinaciones de estos fármacos", dijo, "y no hacerlo solo por el hecho de que están disponibles y se pueden llevar a cabo".

Carmen Phillips

Doble reducción de testosterona

Además de la abiraterona, se están realizando estudios clínicos en fase III de otros dos fármacos en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración que ya no responden al docetaxel: TAK-700 y MDV3100.

La abiraterona no solo afecta la testosterona sino también la producción de otras hormonas lo que puede producir efectos secundarios, como hipertensión arterial. Para evitar estos efectos o mitigarlos, se administran corticosteroides. Los corticosteroides pueden conllevar sus propios efectos secundarios a largo plazo, de tal forma que la necesidad de combinar abiraterona con corticosteroides podría limitar el uso de este fármaco en hombres con enfermedad en estadio más temprano y una esperanza de vida más larga, observó el doctor Thompson.

Al igual que la abiraterona, TAK-700 también dirige su acción contra la CYP17, pero puede ser más selectivo en suprimir la producción de andrógenos y no parece tener un efecto asociado a la dosis, explicó la doctora Hussain. Como resultado de ello, el fármaco podría utilizarse en dosis que no requieran administración simultánea de corticosteroides.

MDV3100 funciona de manera diferente, afectando la capacidad de las células tumorales para utilizar la testosterona. Esto lo hace en parte al bloquear los receptores de andrógenos. En virtud de este mecanismo, MDV3100 no tiene que utilizarse en combinación con corticosteroides.

Independientemente de las fortalezas y debilidades de cada uno de los fármacos, la disponibilidad de agentes eficaces de segunda y tercera generación para la privación andrógena representa un "gran avance", dijo la doctora Hussain. "Cada fármaco nuevo parece ser mejor que los anteriores. Esto es fabuloso para los pacientes".

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