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  • Publicación: 25 de mayo de 2010

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La FDA aprueba primera vacuna terapéutica contra el cáncer

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Una ilustración de las células presentadoras de antígeno que procesan y presentan los antígenos de las vacunas, lo cual lleva a la activación de la célula T. Las células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas que se encuentran debajo de la piel, procesan y presentan los antígenos de las vacunas, lo cual lleva a la activación de la célula T. [Ampliar]

El campo de la inmunoterapia contra el cáncer recibió un importante impulso a finales de abril con la aprobación que hizo la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) de la primera vacuna terapéutica contra el cáncer, sipuleucel-T (Provenge). El uso de la vacuna se aprobó para ciertos hombres con cáncer de próstata metastático con base en los resultados de un estudio aleatorio de fase III llamado IMPACT, el cual demostró una mejoría media de más de 4 meses en la tasa general de supervivencia en comparación con una vacuna placebo. No obstante, debido al modo de elaboración de la vacuna, su disponibilidad será muy limitada por lo menos durante los próximos 12 meses.

La aprobación de la vacuna por parte de la FDA es importante en varios aspectos, comentó el doctor Philip Kantoff, director del Centro de Oncología Genitourinaria Lank del Instituto Oncológico Dana-Farber e investigador principal del estudio IMPACT. “Esto representa la primera constatación preliminar de que la inmunoterapia funciona y puede servir contra el cáncer en general,” afirmó. “Tengo la esperanza de que los investigadores verán esto como una oportunidad de trabajar con base en estos resultados y mejorarlos con otras estrategias de tratamiento”.

Desde el punto de vista clínico, continuó el doctor Kantoff, muchos hombres con cáncer de próstata avanzado cuyos tumores ya no responden a la terapia hormonal, lo que se conoce a menudo como cáncer de próstata hormonorresistente o cáncer resistente a la castración, tienen ahora una nueva opción de tratamiento relativamente no tóxico. El otro único tratamiento aprobado para dichos pacientes es el fármaco de quimioterapia docetaxel (Taxotere), el cual, en promedio, mejora la supervivencia general por 2,4 meses. La vacuna ofrece “beneficios significativos para los pacientes”, afirmó el doctor Kantoff. “Ciertamente, no es una cura para el cáncer, pero definitivamente proporciona un beneficio clínico considerable”.

La FDA solicitó que IMPACT, en el cual participaron más de 500 hombres con cáncer de próstata metastático resistente a la castración que eran asintomáticos o ligeramente sintomáticos, apoyara la aprobación de sipuleucel-T. La supervivencia general fue el criterio de valoración principal. De acuerdo a los resultados más actualizados del estudio, presentados en marzo en el Simposio de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de Cánceres Genitourinarios, sipuleucel-T mejoró la mediana de supervivencia de 3 años en aproximadamente un 40% en comparación con el placebo (32,1% frente a 23%), con una mejoría media en la supervivencia general de 4,1 meses (25,8 meses frente a 21,7 meses). Estos resultados todavía tienen que publicarse en una revista con revisión científica externa.

Otra vacuna, un enfoque diferente

Los doctores Gulley y Jeffrey Schlom, investigadores del NCI, han dirigido el proceso de elaboración de otra vacuna contra el cáncer de próstata llamada Prostvac, la cual será probada en un estudio clínico internacional en fase III cuyo lanzamiento se espera para finales de 2010. Prostvac recibió la semana pasada una designación de evaluación acelerada por parte de la FDA, medida que tiene como objetivo acelerar su desarrollo y revisión reglamentaria.

En dos diferentes estudios clínicos aleatorios en fase II, Prostvac, de manera muy similar a la sipuleucel-T, mejoró la supervivencia general, pero no la supervivencia sin progresión de enfermedad. En el estudio clínico más reciente, también dirigido por el doctor Kantoff, el cual incluyó a hombres con cáncer de próstata metastático resistente a la castración quienes eran ligeramente sintomáticos, la vacuna terapéutica mejoró la mediana de supervivencia general por 8,5 meses en comparación con la vacuna placebo.

A diferencia de la sipuleucel-T, Prostvac, la cual está siendo comercializada por la compañía alemana Bavarian Nordic como parte de un acuerdo colaborativo de investigación y desarrollo con el NCI, es un tratamiento más tradicional “listo para usarse”, explicó el doctor Gulley, quien será el investigador principal en un estudio mucho más extenso en fase III.

Prostvac usa dos virus como vehículos de entrega, o vectores, así como también otras moléculas que se sabe estimulan el sistema inmunitario. Cada vector viral codifica el antígeno prostático específico (APE), el cual se encuentra comúnmente en las células del cáncer de próstata. De modo que la vacuna es realmente la combinación de dos vectores virales diferentes con moléculas co-estimuladoras. La primera, vaccinia-PSA-TRICOM, se suministra una sola vez, a través de una inyección, para preparar el sistema inmunitario para que proporcione una respuesta contra el cáncer; y la segunda, fowlpox-PSA-TRICOM, se suministra (también a través de una inyección) varias veces a modo de refuerzo inmunitario repetitivo.

La aprobación valida el concepto del uso de un tratamiento activo como la inmunoterapia, la cual busca enseñarle al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas y a obtener potencialmente una respuesta “que pueda durar por meses o incluso años en el futuro”, dijo el doctor James Gulley del Centro para la Investigación del Cáncer del NCI, quien ha dirigido varios estudios clínicos de una vacuna terapéutica diferente para el cáncer de próstata. (Ver la nota del recuadro).

Pese a la aprobación y a varias décadas de investigación, el doctor Gulley admitió que la inmunoterapia es todavía un campo emergente. “Recién ahora estamos aprendiendo cómo desarrollar vacunas que sean lo suficientemente potentes, cuáles poblaciones de pacientes son las más apropiadas para estas vacunas y cómo se puede aumentar su eficacia añadiéndolas a otros tratamientos”, agregó.

Un paradigma diferente

La decisión de la FDA marca el fin de un recorrido de 15 años algo turbulento para la sipuleucel-T y la compañía que la produjo, Dendreon, con sede en Seattle.

En 2007, la FDA se negó a aprobar la vacuna con base en los resultados de dos estudios aleatorios en fase III más pequeños en los cuales el tratamiento inmunoestimulante también demostró una ligera mejoría de supervivencia general, pero no cumplió con el criterio de valoración principal de mejoría de la supervivencia sin crecimiento de tumor, típicamente llamada supervivencia sin progresión. En esa decisión anterior, la FDA fue en contra de una recomendación de aprobación hecha por su Comité Asesor de Terapias Celulares, de Tejidos y Genes (Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee), lo que motivó las críticas de varios sectores, incluidas muchas críticas provenientes de la comunidad de apoyo a pacientes con cáncer de próstata.

La no aprobación de la vacuna en ese momento nos lleva al punto clave que muestra la diferencia entre la inmunoterapia y otros tratamientos contra el cáncer, explicó el doctor Charles Drake, un investigador de la inmunoterapia y codirector de la Clínica Multidisciplinaria de Cáncer de Próstata en el Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center.

Los datos disponibles sobre inmunoterapia, afirmó, “parecen indicar que ésta establece un nuevo equilibrio” en los pacientes. Con la ayuda de la vacuna, “el sistema inmunitario restringe el crecimiento del tumor. Algunas células tumorales podrían estar muriendo, pero generalmente el tumor tiene que luchar más duramente para crecer y el sistema inmunitario tiene más capacidad para contraatacar a fin de mantenerlo controlado”, explicó.

A diferencia de algunas otras vacunas terapéuticas contra el cáncer que están en fase de investigación, la sipuleucel-T se adapta a cada paciente. Días antes del tratamiento, los pacientes pasan por un procedimiento llamado leucocitaféresis para aislar de la sangre a las células presentadoras de antígeno (CPA). Estas CPA incluyen células dendríticas y macrófagos, entre otras, que pueden “presentar” marcadores o antígenos en sus superficies, los cuales son reconocidos por otras células inmunitarias, provocando de ese modo una respuesta del sistema inmunitario.

Las CPA se envían a una instalación de Dendreon donde se cultivan con una proteína de fabricación privada. El resultado final es una vacuna con cientos de millones de CPA “activadas” y cargadas con un antígeno que comúnmente se encuentra en la mayoría de las células de cáncer de próstata llamado fosfatasa ácida prostática (FAP). La vacuna luego se devuelve al médico para que la inyecte al paciente, con el objetivo de estimular a las células T, las poderosas células del sistema inmunitario, y así neutralizar las células tumorales que expresan el antígeno FAP. Los pacientes reciben tres tratamientos durante el transcurso de 4 a 6 semanas y cada ciclo requiere el mismo proceso de fabricación.

Desafíos iniciales

Al principio, los requisitos de fabricación de la vacuna limitarán su repercusión en los pacientes, admitieron los directivos de Dendreon. Actualmente, la compañía cuenta solamente con un centro de fabricación autorizado en Nueva Jersey, el cual está funcionando a un 25% de su capacidad. Se espera que se establezcan otros dos centros de fabricación, uno en Georgia y otro en California, y que estos reciban la aprobación de la FDA para fabricar la vacuna antes de mediados del 2011, lo que significa que durante los próximos 12 meses “la demanda excederá la oferta”, afirmó el Director Ejecutivo de Dendreon, el doctor Mitch Gold, durante una sesión informativa telefónica.

Para el año que viene, el tratamiento estará disponible para aproximadamente 2.000 pacientes en 50 clínicas de oncología y urología que fueron aprobadas para los estudios clínicos de la sipuleucel-T, explicaron los directivos de la compañía. El tratamiento de tres ciclos costará $93.000 dólares, los cuales la compañía espera que sean cubiertos por aseguradoras privadas de salud y por Medicare.

También existe la pregunta de cómo usar la vacuna de manera más eficaz. En el estudio IMPACT, explicó el doctor Drake, no hubo un punto previamente establecido para definir la progresión de la enfermedad que hiciera necesaria terapia adicional, específicamente con el docetaxel, después de finalizado el tratamiento con sipuleucel-T. En algunos casos, el docetaxel no se administró hasta que los pacientes se volvieron muy sintomáticos, comentó, mientras que en otros casos se suministró poco después de finalizado el tratamiento con la vacuna.

“Esta sustancia no funciona como la quimioterapia tradicional en lo que tiene que ver con sus efectos secundarios o la reducción del tumor o la disminución del antígeno prostático específico,” dijo el doctor Drake. “Entonces, ¿en qué momento se pasa a la siguiente fase, de quimioterapia o de estudio clínico? Sinceramente todavía no tenemos la respuesta a esta pregunta”.

La sipuleucel-T está siendo probada en varios estudios clínicos, incluido un estudio en fase III llamado PROTECT, en el cual participan hombres que tienen cáncer de próstata no metastático en estadio temprano. Los investigadores en este campo creen que la enfermedad en estadio más temprano es probablemente el marco óptimo para la inmunoterapia.

“Tener algo aprobado nos permite comenzar estas pruebas”, enfatizó el doctor Drake. “Nos posibilita usar las vacunas en combinación con otros tratamientos. Dado que sabemos, a partir de modelos animales, que la inmunoterapia puede ser al menos aditiva y a veces sinérgica con otras terapias, esta aprobación nos da herramientas para anticiparnos y probar combinaciones”.

—Carmen Phillips