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19 de junio de 2012 • Volumen 4 - Edición 7

Un fármaco dirigido podría ser eficaz contra tumores sólidos avanzados y metástasis cerebral

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Los resultados de dos estudios en fase temprana de investigación sobre el tratamiento con dabrafenib, solo o en combinación con otro fármaco dirigido, indican que el medicamento no tiene efectos adversos importantes y podría ser eficaz en pacientes con melanoma avanzado, metástasis cerebral de melanoma y otros tumores sólidos con mutaciones en el gen BRAF.

El primer estudio clínico de fase I fue publicado el 17 de mayo en la versión electrónica de la revista The Lancet e incluyó a 184 pacientes con melanoma o tumores sólidos avanzados, de los cuales 179 presentaban mutaciones BRAF en sus tumores. Los pacientes recibieron diferentes cantidades de dabrafenib por vía oral con el fin de determinar una dosis sin riesgos y tolerable para poder usarla en otros estudios.

Un subgrupo de 36 pacientes que padecían melanoma metastásico con mutación BRAF, pero sin metástasis cerebral, recibieron 150 mg de dabrafenib dos veces al día (esta es la dosis recomendada para el estudio de fase II). La mitad de este grupo presentó una respuesta parcial o completa, según informaron el doctor Gerald S. Falchook y sus colegas del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. Pero la mayoría de los pacientes presentaron farmacorresistencia, con una mediana de tiempo de evolución de la enfermedad de 5,5 meses.

Todas las dosis de dabrafenib produjeron respuestas parciales en pacientes con cáncer de tiroides papilar y de pulmón de células no pequeñas, así como en un paciente con cáncer colorrectal. En otros siete pacientes con cáncer colorrectal, una paciente con cáncer de ovario y un paciente con un tumor del estroma gastrointestinal, la enfermedad se mantuvo estable.

La dosis de dabrafenib de 150 mg administrada dos veces por día también redujo las lesiones cerebrales asintomáticas en nueve de los diez pacientes con melanoma avanzado, y las eliminó por completo en cuatro de estos pacientes. La mediana de tiempo de evolución de la enfermedad en pacientes con metástasis cerebral fue de 4,2 meses. Todos los 10 pacientes estaban vivos a los 5 meses, y dos de ellos sobrevivieron más de un año. (Los pacientes con metástasis cerebral generalmente sobreviven menos de 5 meses). Los investigadores suponen que el dabrafenib podría entrar en el cerebro cuando la metástasis afecta la barrera hematoencefálica, que normalmente protege al cerebro de la entrada de fármacos.

Las reacciones adversas más frecuentes del tratamiento con el dabrafenib fueron lesiones cutáneas, cansancio y fiebre.

Se están llevando a cabo otros estudios clínicos sobre el dabrafenib, entre ellos, un estudio de fase II en pacientes con metástasis cerebral asintomática y un estudio de fase III, con distribución al azar y controlado, para comparar el dabrafenib con la dacarbazina en pacientes que padecen melanoma avanzado o metastático y presentan el gen BRAF mutado. 

El segundo estudio probó el dabrafenib en combinación con trametinib, que actúa sobre la proteína MEK, en pacientes que tienen melanoma metastático con BRAF mutado. En estudios preclínicos, la combinación de los fármacos resultó más eficaz que la administración de cualquiera de los fármacos por separado. El 16 de mayo pasado, el doctor Jeffrey Weber del Centro Oncológico H. Lee Moffitt explicó los resultados preliminares del estudio de fase I y II en una rueda de prensa celebrada como preámbulo al congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica.

De los 77 pacientes que recibieron tratamiento con alguna de las cuatro dosis de la combinación de fármacos, 8 por ciento presentó una respuesta completa, 49 por ciento tuvo una respuesta parcial y la enfermedad se mantuvo estable en 38 por ciento de los pacientes. Entre los 24 pacientes que recibieron 150 mg de dabrafenib dos veces al día y 2 mg de trametinib una vez al día (la dosis que se usará en el estudio de fase II), 8 por ciento de los pacientes presentó una respuesta completa, 54 por ciento tuvo una respuesta parcial, y la enfermedad se mantuvo estable en el 38 por ciento de los pacientes. En este último subgrupo de pacientes, el tiempo de evolución de la enfermedad fue de 10,8 meses.

El doctor Weber anotó que solo 3 por ciento de los pacientes que recibieron ambos fármacos presentaron cánceres de células escamosas, en comparación con 15 al 25 por ciento de pacientes de estudios anteriores que recibieron únicamente dabrafenib u otro inhibidor del gen BRAF. Si bien el 22 por ciento de los pacientes que recibieron ambos fármacos padecieron erupción cutánea, hubo una ausencia casi completa de la erupción acneiforme que se observa con frecuencia en el tratamiento con inhibidores de la proteína MEK. No obstante, la fiebre alta fue más frecuente en pacientes que tomaron la combinación de fármacos que en pacientes de otros estudios que recibieron un solo inhibidor de BRAF y, en algunos casos, la fiebre alta determinó la reducción de la dosis o la postergación del tratamiento.

"Obviamente, debemos tomar precauciones ya que se trata de una cohorte de solo 24 pacientes, pero los resultados son muy alentadores", dijo el doctor Weber. Recientemente se inició un estudio de fase III para probar la combinación farmacológica en pacientes con melanoma avanzado.