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19 de junio de 2012 • Volumen 4 - Edición 7

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"Reconexión" de células para tratar un tipo de cáncer de mama agresivo

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Imagen que muestra la variedad de respuestas de las células a la quimioterapia. (Foto cortesía de Neil Ganem, David Pellman y Michael Yaffe)Un nuevo enfoque terapéutico apunta a aumentar la sensibilidad de las células de cáncer de mama a la quimioterapia. Las células de color amarillo respondieron (muchas de ellas morirán), las células rojas están vivas pero no se multiplican y las células de color verde están creciendo y multiplicándose. (Foto cortesía de Neil Ganem, David Pellman y Michael Yaffe)

Con el transcurso del tiempo, las células cancerosas sufren modificaciones genéticas y esta es una razón por la que un fármaco puede dejar de ser eficaz en ciertos pacientes. Estas modificaciones a menudo alteran las vías de señalización que controlan el crecimiento celular. Un nuevo estudio indica que si se puede entender mejor el funcionamiento de estas vías en las células cancerosas y usar este conocimiento para "reconectar" las redes de señalización, se abrirían las puertas a nuevos tratamientos.

En el estudio, publicado el 11 de mayo en la revista Cell, los investigadores trataron células de cáncer de mama en el laboratorio con una terapia dirigida y quimioterapia. Pero en lugar de administrar los tratamientos en forma simultánea, los investigadores primero trataron las células con un fármaco dirigido que aumentó las susceptibilidad de las mismas a la quimioterapia.

"Este estudio permite suponer que podemos reconectar terapéuticamente las células cancerosas para aumentar la sensibilidad a la quimioterapia", comentó el investigador principal del estudio, doctor Michael Yaffe, del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). "Las células son sistemas complejos", continuó. "Primero bloqueamos una vía y, en segundo lugar, permitimos que ocurra la reconexión".

Sensibilización de las células cancerosas

En el método secuencial, los investigadores primero expusieron las células al erlotinib (Tarceva), que bloquea la actividad de una proteína llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). A continuación, luego de transcurridas al menos 24 horas, se expusieron las células a la doxorrubicina, un fármaco quimioterapéutico de uso frecuente.

El doctor Yaffe y sus colegas usaron células pertenecientes a mujeres con cáncer de mama triple negativo, una forma agresiva de la enfermedad que afecta en forma desproporcionada a mujeres jóvenes y mujeres afroamericanas. Hay necesidad de nuevos tratamientos, y a partir de los resultados del estudio, los investigadores han comenzado a planificar un estudio clínico.

"Estos son hallazgos alentadores" dijo el doctor Dan Gallahan de la División de Biología Oncológica del NCI. "Nos indican que podemos usar el conocimiento sobre las vías de señalización para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a los medicamentos que ya tenemos, como los fármacos quimioterapéuticos de primera línea".

Después de ser expuestas al erlotinib, cerca del 40 por ciento de las líneas de células que fueron analizadas en el estudio respondieron a la doxorrubicina. Setenta y dos horas después de la administración secuencial de los dos fármacos, ninguna de las células que había respondido estaba viva, según hallazgos de los investigadores.

El erlotinib propició que las células cancerosas se volviesen "sumamente sensibles a un fármaco que daña el ADN" destacó el doctor Gallahan, quien también dirige el Programa Integral de Biología Oncológica (ICBP) del NCI, que ayudó a financiar el estudio.

"Sabemos que las células cancerosas evolucionan y adquieren resistencia a los tratamientos", continuó el doctor Graham. "Este estudio ilustra cómo la nueva información acerca de las vías de señalización en las células cancerosas obtenida a partir de un enfoque de biología de sistemas, se puede usar para manipular al cáncer".

Las pistas que arroja la biología de sistemas

En el laboratorio del doctor Yaffe se estudia la respuesta de las células al daño del ADN y cómo las células incorporan la información. Recientemente, se idearon en el laboratorio nuevas maneras de estudiar en forma simultánea múltiples vías de señalización y redes celulares, un método conocido a veces como biología de sistemas. 

Estos resultados indican que podemos usar el conocimiento sobre vías de señalización para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a los fármacos que ya tenemos.

—Dr. Dan Gallahan

En la primera fase del estudio, los investigadores probaron los efectos que  las combinaciones de fármacos a diferentes intervalos tienen sobre las células cancerosas. Con la esperanza de llegar rápidamente a la etapa de estudio clínico si los resultados son positivos, los investigadores se concentraron en fármacos que ya fueron aprobados o que están en fase de investigación en pacientes.

"Basándonos en los experimentos realizados en el laboratorio, llegamos a la conclusión de que podría ser posible seleccionar células que no son particularmente sensibles a un fármaco determinado y llevarlas a un estado en el que se vuelven sensibles", explicó el doctor Yaffe. La idea general de modificar el estado de una célula no es algo nuevo, señalo el doctor, pero el enfoque que se evalúa en el presente estudio no se había probado en el cáncer de mama triple negativo.

Los estudios clínicos previos que usaron una combinación de erlotinib y quimioterapia sin las dosis a intervalos específicos han arrojado resultados modestos, indicó el doctor Yaffe. Su equipo también aplicó el nuevo método en ratones y se observaron resultados positivos.

Los investigadores también descubrieron que otra vía señalización asociada a la muerte celular se activaba en las células que respondían al método de intervalos alternados. "El análisis a partir de la biología de sistemas permitió mostrar por qué la administración a intervalos alternados era tan eficaz en matar las células cancerosas", dijo el doctor Yaffe. 

El erlotinib parece "descubrir" una vía de señalización asociada a la muerte celular programada, que se conoce como apoptosis, y que no estaba disponible en las células sin tratamiento. En esta vía participa una proteína llamada caspasa-8, que podría ser un marcador de la respuesta al tratamiento, según dijeron los autores.

Las células que mostraron la respuesta más drástica a la administración a intervalos alternados presentaron niveles altos de señalización a través de la EGFR, independientemente de si la EGFR mutaba o se expresaba a niveles bajos o altos. 

Otros experimentos nos permiten suponer que diferentes combinaciones de los fármacos dirigidos y los fármacos que dañan el ADN utilizados de la misma manera pueden llegar a ser de utilidad para el tratamiento de algunos tipos de cáncer de pulmón.

Los desafíos futuros

El análisis a partir de la biología de sistemas permitió mostrar por qué la administración a intervalos alternados era tan eficaz para destruir las células cancerosas.

—Dr. Michael Yaffe

Al analizar las oportunidades a futuro, el doctor Yaffe considera dos desafíos principales. Uno de ellos es poder encontrar formas de medir la actividad de la EGFR como marcador en tumores humanos a fin de identificar candidatos para el tratamiento. El otro desafío es la heterogeneidad de los tumores. Si un tumor tiene una población celular que señaliza a través de la EGFR en forma activa y otra población que no, este enfoque puede que no mate a la población de células que no señaliza a través de la EGFR.

"La heterogeneidad es también un problema en relación al tratamiento del cáncer, y nuestro enfoque no logra resolverlo", dijo el doctor Yaffe. Agregó que, de todas maneras, este enfoque tiene la posibilidad de mejorar el tratamiento para algunas mujeres con cáncer de mama triple negativo con fármacos que ya están disponibles.

El próximo paso de los investigadores es trabajar en colaboración con ingenieros de MIT para tratar de crear un tratamiento que combine los dos fármacos e incluya el esquema secuencial de administración de dosis. Una posibilidad es hacerlo mediante una nanopartícula recubierta con un inhibidor de la EGFR que por dentro contenga doxorrubicina; los investigadores se encuentran en la fase de preparación del inhibidor para realizar la investigación en ratones.

"Aún no entendemos completamente el mecanismo de comunicación entre las vías de señalización, y ese desconocimiento es una enorme limitación cuando se trata de usar fármacos dirigidos contra el cáncer", comentó el doctor Yaffe. Pero el doctor es optimista en cuanto a las oportunidades futuras de mejorar los tratamientos para el cáncer "con fármacos que ya tenemos y con el uso de la biología de sistemas, a fin de comprender cuál es la mejor manera de combinar estos fármacos".

—Edward R. Winstead

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