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¿Prequntas sobre el cáncer?
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer
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  • Publicación: 22 de junio de 2010

Las pruebas y el objetivo: la función principal del diagnóstico en la atención individualizada del cáncer

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En lo que todavía es el comienzo de la medicina personalizada para el cáncer, gran parte del enfoque se ha concentrado en el uso de terapias moleculares dirigidas, como el imatinib (Gleevec) o el trastuzumab (Herceptin). Pero esto está comenzando a cambiar a medida que los investigadores del cáncer y las compañías farmacéuticas y biotecnológicas dedican más atención a una parte integral de la ecuación terapéutica: las pruebas o “diagnósticos asociados”, como se les suele llamar, necesarios para determinar no solo si el tumor de un paciente produce la molécula sobre la que actúa selectivamente el fármaco, sino también para saber si esto se correlaciona con la respuesta del paciente al tratamiento.

Ayuda para los diseñadores de métodos diagnósticos

En un comentario reciente publicado en el Journal of the National Cancer Institute, la doctora Taube, su autora principal, expuso los desafíos para el desarrollo de biomarcadores, incluido el diseño de diagnósticos asociados conjuntamente con fármacos dirigidos a moléculas específicas. Esta publicación se basó en un taller realizado en el 2007, que contó con el patrocinio del NCI y la FDA.

Con base en ese taller y como parte de la iniciativa del PACCT, el NCI está llevando a cabo el lanzamiento de un programa de desarrollo de estudios clínicos que establecerá una red de laboratorios, entre ellos un laboratorio del NCI, para ayudar a la industria y a los investigadores académicos a elaborar diagnósticos asociados con validación clínica, explicó la doctora Taube. Esto va a complementar y a apoyar los esfuerzos que el NCI inició hace varios años para crear estudios regidos por procedimientos normalizados de trabajo para medir los biomarcadores farmacodinámicos en estudios clínicos de fase 0 y I.

“Nuestro enfoque inicial estará en las pruebas planeadas como parte de estudios integrales que se deben llevar a cabo para que un estudio clínico avance”, afirmó la doctora Taube. Eso incluiría, por ejemplo, una prueba para determinar si el paciente califica para el estudio clínico o para asignar a los pacientes a un grupo de tratamiento específico.

El esfuerzo, el cual está recién comenzando y siendo apoyado con fondos de la Ley Estadounidense de Reinversión y Recuperación (American Recovery and Reinvestment Act), se enfocará inicialmente en pruebas para los estudios de fase III y estudios grandes de fase II. Durante los próximos meses tendremos más información sobre el programa.

—Carmen Phillips

Todo es parte del distanciamiento de la “terapéutica no selectiva”, explicó el doctor Paul Mischel de la escuela de Medicina David Geffen de UCLA y del Instituto de Biología de Células Madre y Medicina (Institute for Stem Cell Biology and Medicine). “Si estamos tratando con terapias dirigidas a enzimas específicas,  las alteraciones en dichas enzimas y las vías que éstas regulan suelen ser a menudo diferentes en pacientes con un mismo tipo de cáncer, de modo que es fundamental poder contar con un diagnóstico asociado” para el cuidado individualizado del paciente, comentó el doctor Mischel. 

El diagnóstico asociado está íntimamente ligado al desarrollo de biomarcadores de diagnóstico y de pronóstico; al diseño novedoso de estudios clínicos, como los llamados estudios de diseño adaptativo; y a iniciativas como el Banco Biológico del Cáncer Humanodel Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para estandarizar y centralizar la obtención y almacenamiento de muestras de tejido; todo lo cual forma parte de un esfuerzo colectivo para impulsar avances más rápidos en el tratamiento personalizado del cáncer.

Todos estos enfoques son “cruciales para una renovación de la lucha contra el cáncer: sin un mecanismo sólido que permita seleccionar el tratamiento adecuado para el paciente apropiado en el momento correcto, continuaremos viendo solo mejoras graduales y tendremos pocas esperanzas de obtener aumentos considerables en los índices de supervivencia” , expresaron los doctores Richard Schilsky, Anil Potti y Joseph Nevins en un comentario reciente en la revista Science Translational Medicine.

Complejidad de la colaboración

La dificultad y el costo de diseñar un tratamiento exitoso para el cáncer han sido bien documentados. Pero, “no se debe subestimar el desafío de crear pruebas diagnósticas que sean, de hecho, socias terapéuticas de un tratamiento específico”, enfatizó el doctor Mischel, cuyo laboratorio, en colaboración con el doctor James Heath del Instituto de Tecnología de California, se enfoca en el uso de nanotecnología y de otras plataformas para diseñar métodos diagnósticos que puedan pronosticar la respuesta a la terapia y que puedan usarse para controlar de forma no invasiva la respuesta una vez iniciado el tratamiento. “Crear las pruebas, introducirlas en laboratorios acreditados [de acuerdo con las normativas de control de calidad establecidas por la enmienda Clinical Laboratory Improvement Amendments], crear equipos de pruebas y poder realizar esto de una manera altamente estandarizada y fácilmente reproducible es algo muy difícil de llevar a cabo”, afirmó el doctor Mischel.

Los aspectos tecnológicos y logísticos no constituyen la única dificultad. Un desafío adicional se presenta al intentar medir el resultado correcto, comentó la doctora Sheila Taube de la iniciativa del Programa para la Evaluación de las Pruebas Clínicas del Cáncer (PACCT) del NCI. (Ver nota del recuadro).

“La biología del cáncer es muy compleja y, existen muchas vías interconectadas en una célula cancerosa”, afirmó la doctora Taube. “Si usted desconecta una vía, la célula puede usar otra vía para lograr el mismo propósito. Por eso, si usted solo mide una parte de una vía involucrada, es posible que eso no sea suficiente para saber si el paciente va a responder al fármaco”.

La doctora Cecilia Schott, directora de desarrollo comercial de AstraZeneca para la atención médica personalizada ha dicho que una mayor comprensión de la complejidad del cáncer y del diseño de diagnósticos asociados está llevando a que muchas compañías farmacéuticas centren sus actividades en el área de la medicina personalizada. Parte de dicho cambio es el número creciente de compañías que están estableciendo sociedades con empresas especializadas en métodos de diagnóstico, como lo hizo AstraZeneca a principios de este año cuando firmó un acuerdo con Dako Denmark.

“Descubrir el biomarcador, determinar si es significativo y luego identificar la tecnología correcta para medirlo exige mucho esfuerzo”, comentó la doctora Schott. Por lo tanto, en las primeras fases del proceso de desarrollo del fármaco, el énfasis está principalmente en comprender la importancia biológica de un biomarcador en ciertos tipos de tumores, y en identificar la mejor manera de medir dicho marcador. En cuanto a las plataformas de prueba, continuó, “usted puede probar paralelamente varias plataformas hasta que encuentre la que se adapte mejor”.

Aunque al principio todos estos esfuerzos pueden hacer que el proceso de desarrollo del fármaco sea más complicado, a la larga valdrán la pena, dado que el éxito del fármaco y el impacto del mismo en los pacientes, probablemente serán mayores, afirmó la doctora Schott.

Desarrollo conjunto de un fármaco y de una prueba

“Desde el inicio tuvimos esto en cuenta”, explicó el doctor Peter Hirth, Director Ejecutivo de Plexxikon; “esto” hace referencia a una prueba de diagnóstico asociado para identificar a los mejores candidatos para el fármaco experimental de la compañía conocido como PLX4032. El fármaco actúa sobre una mutación específica en el gen BRAF, el cual está presente en aproximadamente 70% de los pacientes con melanoma. En un estudio clínico de fase I, la tasa de respuesta al tratamiento con PLX4032 (al menos una reducción del 30% en el tamaño del tumor) fue de un 70% en pacientes con la mutación, incluida la erradicación completa de los tumores en algunos pacientes.

Aunque el estudio de dosis escalonada de fase I estaba abierto a cualquier paciente con melanoma metastático, después se abrió una “cohorte de ampliación”, donde sólo se inscribían pacientes cuyos tumores tenían la mutación BRAF, evaluada mediante una prueba con base en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) desarrollada por Roche, colaborador oficial de Plexxikon en la fabricación de PLX4032. Asimismo, esta prueba se está usando para inscribir pacientes en el estudio de fase II, y en el estudio de fase III, cuyo lanzamiento se  llevó a cabo recientemente con el objetivo de establecer al PLX4032 como un tratamiento de primera línea para pacientes con melanoma avanzado que tienen la mutación BRAF.

Si el estudio en fase III llega a mostrar resultados positivos, los detalles sobre cómo llevar a cabo la prueba y analizar los resultados, con base en el trabajo hecho como parte del estudio clínico, serán parte de la documentación enviada a la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para la aprobación de la comercialización del fármaco, indicó el doctor Hirth.

En la medida que su programa de fármacos lo permita, nunca es demasiado temprano para comenzar a pensar en el diseño de un método de diagnóstico asociado.

—Dra. Elizabeth Mansfield,
Administración de Drogas y Alimentos

Pfizer ha seguido un camino similar con varios de los fármacos para el cáncer que se encuentran en su línea de desarrollo, incluido el crizotinib (antes conocido como PF-02341066), el cual se centra en el gen ALK y ha demostrado tener resultados prometedores en un estudio de fase I en pacientes con cáncer de pulmón avanzado. El estudio de fase I se benefició al añadir personas cuyas células tumorales tenían una fusión de dos genes, incluido el gen ALK. Los pacientes se identificaron a través de una prueba de hibridación fluorescente in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH) creada por Abbott, bajo un acuerdo entre las dos compañías. Según un vocero de Pfizer, la prueba será usada para inscribir a pacientes en un estudio de fase III del fármaco cuyo lanzamiento se llevó a cabo recientemente.

Este enfoque temprano es muy recomendable, dijo la doctora Elizabeth Mansfield de la Oficina de Evaluación In vitro y Seguridad de Dispositivos de Diagnóstico en el Centro para Dispositivos y Salud Radiológica (Center for Devices and Radiological Health, CDRH) de la FDA. “En la medida en que su programa de fármacos lo permita, nunca es demasiado temprano para comenzar a pensar en el diseño de un diagnóstico asociado”, comentó la doctora Mansfield.

Y la FDA está haciendo lo posible para ayudar a que los investigadores y las compañías avancen en esa dirección. “Si existe un indicio sobre la posibilidad de tratar a una población específica [con un fármaco experimental], aún cuando éste no haya sido todavía puesto a prueba en seres humanos… nosotros les aconsejamos que se pongan en contacto con el CDRH”, dijo el doctor Issam Zineh, de la Oficina de Farmacología Clínica en el Centro para Evaluación e Investigación de Fármacos de la agencia.

No hay muchas dudas ni confusión sobre la necesidad del diagnóstico asociado para individualizar la terapia del cáncer, comentó el doctor Mischel. “Pero lo que es diferente ahora”, continuó, “es que los modelos comerciales se están poniendo al día” con ese concepto.

Carmen Phillips