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17 de julio de 2012 • Volumen 4 - Edición 8

Ampliación del campo de acción: la inmunoterapia podría ser eficaz para el cáncer de pulmón y otros cánceres

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A principios de junio se presentaron los resultados de dos estudios clínicos de fase inicial en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, los cuales proporcionan una mayor evidencia científica de que la preparación terapéutica del sistema inmunitario para atacar los tumores puede ser un posible tratamiento para determinados tipos de cáncer. Los resultados también fueron publicados el 2 de junio en la revista New England Journal of Medicine (NEJM, aquí y aquí).

La promesa que reviste la inmunoterapia es que realmente logra superar algunas de las limitaciones y es posible que llegue a alterar cada uno de los paradigmas terapéuticos que estamos diseñando en la actualidad.

—Dr. Ross Camidge

Si bien los resultados son preliminares, no dejan de ser de significativa importancia porque, en ambos estudios, los tratamientos produjeron una considerable reducción tumoral en algunos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, enfermedad que hasta ahora había sido muy resistente a las inmunoterapias, explicaron los investigadores principales. Además, en muchos de estos pacientes la respuesta tumoral se mantuvo por un año o más.

"Considero que esta es una de las cosas más fascinantes que he observado en los últimos años", dijo el doctor D. Ross Camidge, un investigador del cáncer de pulmón de la Universidad de Colorado en Denver, quien no participó en ninguno de los estudios. "La mayor parte del progreso que logramos recientemente se ha centrado en identificar subtipos moleculares de cáncer de pulmón y diseñar tratamientos dirigidos muy específicos. La promesa que reviste la inmunoterapia es que realmente logra superar algunas de las limitaciones y es posible que llegue a alterar cada uno de los paradigmas terapéuticos que estamos diseñando en la actualidad".

Ambos estudios probaron fármacos experimentales dirigidos a moléculas conocidas como moléculas "reguladoras", que ayudan a frenar la respuesta inmunitaria para impedir daños al organismo. Los tumores se pueden apropiar de estas moléculas reguladoras, y así debilitar la capacidad del sistema inmunitario de erradicar tumores.

También se observó reducción tumoral en pacientes con melanoma y cáncer de riñón. Estudios anteriores han indicado que estos cánceres pueden responder a la inmunoterapia, y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. ha aprobado inmunoterapias para pacientes con este tipo de tumores. Asimismo, también hubo respuesta tumoral en una de las 17 pacientes con cáncer de ovario que recibió uno de los fármacos en fase de investigación.

Desencadenamiento de la respuesta inmunitaria

Los dos fármacos analizados en los estudios son anticuerpos monoclonales, uno de los cuales actúa sobre una proteína receptora en la superficie de las células T activadas, conocida como PD-1. El otro fármaco se dirige a un ligando de la PD-1, llamado PD-L1, que se expresa en un nivel mayor del normal en muchos tumores y en células del microambiente tumoral como respuesta a los estímulos inflamatorios.

Bristol-Myers Squibb, la financiadora principal de los dos estudios, está a cargo de la producción de ambos fármacos.

El año pasado, la FDA aprobó el primer inhibidor de moléculas reguladoras, el ipilimumab (Yervoy), para tratar casos de melanoma avanzado. Sin embargo, el ipilimumab actúa sobre una molécula reguladora diferente, la CTLA4, en la superficie de las células T activadas.

Los pacientes que participaron en los estudios también tenían tumores de estómago, de mama, colorrectales, de próstata resistentes a la castración o pancreáticos que proliferaron a pesar de recibir múltiples tratamientos. En el estudio que investigó el fármaco dirigido a la PD-1, participaron cerca de 300 pacientes, y un poco más de 200 participaron en el estudio de los fármacos de acción dirigida a la PD-L1. Ambos estudios pusieron a prueba aumentos escalonados de las dosis a partir de una dosis baja. Si no se observaban efectos secundarios significativos, los investigadores aumentaban la dosis en forma progresiva en los pacientes que se inscribieron más adelante.

Los resultados nos intrigan no solo por la cantidad, pero también debido a la duración de las respuestas, señaló la doctora Suzanne Topalian de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, quien dirigió las pruebas del estudio del fármaco dirigido a la PD-1. De los 31 pacientes que respondieron al fármaco dirigido a la PD-1 y a quienes se les hizo controles de seguimiento como mínimo un año, 20 presentaron respuestas que duraron al menos un año.
 

Índice de respuesta del paciente según el tipo de cáncer

 Estudio anti-PD-1Estudio anti-PD-L1
Melanoma26 de 94 pacientes9 de 52 pacientes
Riñón9 de 332 de 17
Pulmón14 de 765 de 49
Ovariono disponible1 de 17


Los efectos secundarios más frecuentes del tratamiento fueron cansancio, erupción cutánea y diarrea. Otros efectos secundarios menos frecuentes, como fiebre, estuvieron acordes con la activación del sistema inmunitario. El cinco por ciento de los pacientes en el estudio de la PD-1 y el 6 por ciento de los pacientes en el estudio de la PD-L1 interrumpieron el tratamiento por efectos secundarios graves, y tres pacientes que recibieron el fármaco dirigido a la PD-1 fallecieron debido a una inflamación pulmonar descontrolada, que recibe el nombre de neumonitis y que fue causada por el tratamiento.

"La neumonitis es un motivo de preocupación relacionado con la toxicidad del fármaco", manifestó el doctor Camidge. También agregó que es esencial encontrar un método para predecir cuáles son los pacientes que tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de estos fármacos, para poder justificar los riesgos y los costos esperados de cualquiera de las inmunoterapias aprobadas.

En un intento por solucionar esta situación, la doctora Topalian y sus colegas examinaron muestras tumorales recogidas antes del tratamiento de un subgrupo de pacientes del estudio anti-PD-1. Ellos encontraron que aproximadamente un tercio de los pacientes en cuyos tumores se expresaba la PD-L1 tenían una respuesta tumoral medible, pero no se observaron respuestas en los pacientes cuyos tumores no expresaban la proteína. Necesitamos trabajar mucho más en este tema, antes de que se pueda considerar a la PD-L1 como un marcador biológico predictivo de la respuesta al tratamiento.

Una vía importante

El efecto del estudio en las investigaciones sobre inmunoterapias puede ser considerable, indicó el doctor Antoni Ribas, del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA, en un editorial adjunto en la revista NEJM.

"Las observaciones iniciales dejan entrever la posibilidad de que los anticuerpos bloqueadores de la PD-1 y la PD-L1 nos den un punto de referencia de la actividad antitumoral en la inmunoterapia", escribió el doctor Ribas.

Ilustración que muestra cómo la inhibición de la actividad de las proteínas PD-1 y PD-L1 puede provocar que el sistema inmunitario ataque las células tumorales. Imagen cortesía de la revista New England Journal of Medicine ©2012 Así como ocurre con el CTLA-4, el blanco al cual se dirige el fármaco de inmunoterapia contra el melanoma recientemente aprobado, las proteínas PD-1 y PD-L1 son parte de una importante vía molecular que sirve principalmente para mantener las respuesta inmunitaria bajo control. La inhibición de la actividad de estas moléculas puede hacer que el sistema inmunitario ataque las células tumorales. Imagen cortesía de la revista New England Journal of Medicine ©2012

Se están llevando a cabo otros estudios de fase II del fármaco dirigido a la PD-1 y están en etapa de planificación otros estudios de fase III en los que participarán pacientes con melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de riñón. Los fármacos que actúan sobre la vía de la PD-1 son también fármacos prioritarios en los estudios clínicos que llevarán a cabo los investigadores de la Red de Estudios Clínicos sobre Inmunoterapias del NCI.

"Hemos llegado al punto en el debemos entender cabalmente la importancia de estas vías inhibitorias, que impiden que el sistema inmunitario identifique al cáncer" dijo la doctora Topalian. "Si bloqueamos estas vías, entonces podremos hacer que el sistema inmunitario reconozca y destruya las células cancerosas.

Consideramos que estos resultados, además de los hallazgos dados a conocer en los últimos 2 años con el ipilimumab, han establecido el papel de la inmunoterapia como tratamiento contra el cáncer", agregó la doctora.

Carmen Phillips y Jennifer Crawford