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17 de julio de 2012 • Volumen 4 - Edición 8

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Charla con la doctora Patricia Steeg sobre el rediseño de estudios clínicos para probar terapias que podrían prevenir la metástasis del cáncer

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Doctora Patricia SteegDoctora Patricia Steeg

En  una  perspectiva publicada el 30 de mayo en Nature, la doctora Patricia Steeg sostiene que el sistema actual de los estudios clínicos debe rediseñarse si se quiere reducir la metástasis en el cáncer de mama, la cual constituye la causa principal de muerte por esta enfermedad. La doctora Steeg, quien dirige la Sección de Cánceres en la Mujer del Laboratorio de Farmacología Molecular del NCI, habló recientemente con el Boletín del Instituto Nacional del Cáncer sobre los retos que implica diseñar tratamientos que prevengan la metástasis y su propuesta de un nuevo diseño para los estudios clínicos a fin de poner a prueba tales terapias.

¿Cuál es la magnitud del problema del cáncer de mama metastásico y se aplicaría su propuesta a otros tipos de cáncer?

Este año, aproximadamente 40 000 mujeres morirán de cáncer de mama, y la enfermedad metastásica es el factor que más contribuye a provocar estas muertes. Aun cuando la cantidad anual de muertes por cáncer de mama está disminuyendo, se trata de una disminución pequeña.

La propuesta que hice debería ser aplicable a diferentes formas de cáncer, en particular a aquellas que se diagnostican mayormente antes de que la enfermedad haga metástasis en las pacientes, o cuando la enfermedad metastásica sea limitada y tratable. Uno podría pensar en aplicar esto en el cáncer de próstata, de vejiga y de colon.

¿Por qué el tratamiento del cáncer metastásico plantea tantos retos? ¿Existen tratamientos eficaces aprobados?

En primer lugar, es difícil hacer investigaciones de la metástasis. No existe un modelo in vitro o de laboratorio para estudiar la metástasis, por lo tanto, hay que recurrir a estudios en animales y los experimentos son largos y complejos. La mayoría de los datos de nuestro modelo animal muestra que podemos prevenir la formación de la metástasis. Validar esos hallazgos preclínicos en un estudio clínico es, en la actualidad, prácticamente imposible.

Tenemos algunos tratamientos adyuvantes para el cáncer de mama que pueden prevenir parcialmente la metástasis si se administran de manera temprana después de la cirugía inicial y la radioterapia. Estos incluyen las quimioterapias citotóxicas, que matan las células; los antagonistas del receptor del estrógenos; y algunas terapias molecularmente dirigidas, como el inhibidor de la proteína  HER2, el trastuzumab (Herceptin). 

Pero ninguno de estos tratamientos cura cuando la enfermedad ya ha hecho metástasis; y hasta 30 por ciento de las mujeres con cáncer de mama temprano sufrirán recidiva distante y a larga morirán de la enfermedad; por lo tanto hay mucha posibilidad de mejoramiento en esta área.

¿Cuáles son las diferencias biológicas entre las metástasis del cáncer y el tumor original?

Cuando uno compara las metástasis con el tumor primario en el paciente, se observa que muchos modelos de expresión de un gen y de expresión de una proteína pueden ser iguales, pero otros son diferentes. Además, hay más mutaciones en un tumor metastásico que en un tumor primario, y una metástasis puede que tenga mutaciones que no tiene otra metástasis en el mismo paciente. Por lo tanto, nuestro antiguo enfoque de analizar solamente el tumor primario de un paciente probablemente no nos dé toda la información, o la mejor información, que necesitamos para hacer un "medicina de precisión", o medicina personalizada.

¿Por qué el diseño actual de los estudios clínicos no es adecuado para estudiar fármacos que podrían prevenir la metástasis.

Mi laboratorio y otros laboratorios han identificado una serie de compuestos que prevendrán la formación de metástasis en ratones. Estos compuestos no son citotóxicos por naturaleza; no matan las células tumorales. Tampoco fueron diseñados para que sean sinérgicos con los fármacos quimioterapéuticos tradicionales. Pero esos son los dos criterios según los cuales se juzgan la mayoría de los compuestos en los estudios clínicos.

Los estudios clínicos de fase 1 y fase II se llevan a cabo en pacientes con cáncer metastásico avanzado resistente al tratamiento, es decir, pacientes que se han sometido a muchas terapias, pero que no han sido eficaces. En los estudios de fase II preguntamos, ¿sirve ese fármaco para reducir la metástasis? Y si lo hace, el compuesto seguirá su camino por todas las etapas del estudio clínico, y será analizado y comparado con el estándar de atención actual en un estudio de fase III para determinar si producirá respuestas en pacientes con enfermedad metastásica.

Sin embargo, un fármaco que previene la metástasis puede que no reduzca un tumor metastásico grande, resistente al tratamiento. Tiene un mecanismo de acción diferente que el sistema tradicional de los estudios clínicos no detecta. Es por ello que he propuesto una variación en la manera como se hacen los estudios clínicos, que podría ser antes o inmediatamente después de los estudios de fase II, para hacer lo que yo llamo estudios de fase II, con distribución al azar, de prevención de la metástasis.

¿Cuál debería ser el diseño de tales estudios?

Una vez que se determina que un fármaco no representa peligro, tenemos una pista sobre su actividad, y sabemos que podemos combinarlo con el estándar de atención médica; aquí podemos intentar ver si previene la metástasis. Propongo que tomemos pacientes que bien no tienen metástasis detectables pero tienen un alto riesgo de evolución de la enfermedad, o bien pacientes que tienen una cantidad limitada de metástasis y han recibido terapia estándar. Esas pacientes recibirían tratamiento estándar y serían seleccionadas al azar para recibir el placebo o el posible fármaco preventivo de la metástasis en un estudio clínico.

Para las pacientes que no tienen metástasis, el criterio de valoración más importante sería el tiempo que transcurre hasta que se forme la primera metástasis. Para las pacientes que tienen metástasis y han recibido tratamiento, el criterio de valoración sería el tiempo que transcurre hasta que se forme una nueva metástasis. Creo que esto daría a estos fármacos la oportunidad de mostrar su actividad preventiva de la metástasis. Si el criterio de valoración es tan solo la reducción de una lesión metastásica voluminosa existente, estos fármacos no servirán de nada.

¿Qué se necesitará para cambiar el proceso e implementar su propuesta?

Esto es posible; solo necesita colaboración. Parte de la razón por la cual redacté esta perspectiva es para promover la conversación al respecto. Los oncólogos tendrán que trabajar en estrecha colaboración con los biólogos moleculares, quienes podrán decirles qué compuestos deben evaluar y en qué circunstancias. Y ellos tendrán que trabajar en estrecha colaboración con la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) a fin de recibir las directrices para diseñar un estudio adecuado. Luego, deberán trabajar en estrecha colaboración con los pacientes y los defensores de los derechos del paciente, de manera que los pacientes entiendan que éste es un nuevo paradigma (que aún no ha sido probado, pero que es prometedor) y trabajen con nosotros para empezar con estos estudios.

Además de publicar la perspectiva en Nature, ¿qué está haciendo con otras personas para implementar estas ideas?

Yo soy parte de un grupo especial de investigadores académicos y gubernamentales que se ha estado reuniendo mensualmente para hablar sobre los nuevos diseños de estudios, nuevos enfoques y nuevos fármacos para las metástasis cerebrales del cáncer de mama. Muchos de los conceptos que yo he planteado en esta nota editorial los he escuchado en estas charlas.

La posibilidad de que los biólogos moleculares preclínicos puedan recibir opiniones y comentarios de una amplia variedad de médicos clínicos es extremadamente productiva. Ese proceso de retroalimentación le da forma a nuestro trabajo cuando regresamos al laboratorio y diseñamos el experimento siguiente. Los médicos clínicos se enteran de los resultados que hemos tenido con los ratones y los toman con reserva, pero los consideran seriamente. Y nosotros tenemos que hacer nuestros experimentos con ratones de una manera que puedan aplicarse en un estudio clínico. Es una valiosa conversación entre ambas partes.

Para que esta propuesta se disemine y sea aceptada, la FDA deberá emitir algún tipo de directrices. No creo que una compañía farmacéutica gaste dinero o que los médicos clínicos arriesguen parte de sus carreras proponiendo algo antes de que se trace un camino hasta su aprobación.

Es aquí donde la investigación preclínica dice que el fármaco X o Y prevendrá efectivamente la metástasis. Pero estos fármacos no están dando los resultados esperados en el sistema de estudios preclínicos y nunca llegan al paciente en el medio adecuado. En consecuencia, la compañía farmacéutica pierde la inversión realizada para crear el fármaco, el investigador pierde una hipótesis clínica y los pacientes siguen perdiendo la vida.

Entrevista de Elia Ben-Ari

La FDA emite una guía preliminar para acelerar la aprobación de fármacos contra el cáncer de mama de alta malignidad, en estadio temprano.

El 21 de mayo pasado la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) dio a conocer una guía preliminar con el objetivo de acelerar la aprobación de fármacos que podrían prevenir la recidiva del cáncer de mama si se administran en estadios tempranos de la enfermedad, antes de la cirugía. El doctor Richard Pazdur de la FDA y la doctora Tatiana Prowell de la Universidad Johns Hopkins y de la FDA comentaron sobre las directrices propuestas en la edición del 30 de mayo de la revista New England Journal of Medicine.

La guía preliminar propone que los nuevos fármacos sean analizados antes de una lumpectomía o una mastectomía en pacientes con alto riesgo de una recidiva distante de la enfermedad y de muerte con las terapias existentes. Estos estudios clínicos utilizarían la respuesta completa patológica (la ausencia de señales de enfermedad residual en biopsias de nódulos linfáticos o tejido de la mama) como su criterio principal de valoración. Luego de la aprobación acelerada, los investigadores tendrían que demostrar un mejoramiento de la supervivencia sin enfermedad o de la supervivencia general para que un fármaco pueda retener la aprobación de la FDA.

Hay plazo hasta el 30 de julio para hacer sugerencias y comentarios escritos sobre la guía preliminar.

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