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  • Publicación: 20 de julio de 2010

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Fármaco experimental mejora la tasa de supervivencia en personas con melanoma avanzado

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Participantes pasan por un cartel que anuncia la reunión anual de la ASCO del 2010 (Foto cortesía de ©ASCO/Todd Buchannan 2010)
El ipilimumab, un fármaco experimental que actúa sobre el sistema inmunitario, ha ayudado a que pacientes con casos avanzados de melanoma vivan más de lo esperado. Estos resultados se obtuvieron en el primer estudio clínico con distribución al azar realizado a gran escala que muestra una mejoría en la tasa de supervivencia de pacientes con melanoma avanzado cuya enfermedad había evolucionado con otros tratamientos.

Los pacientes que recibieron ipilimumab vivieron casi 4 meses más que aquellos que recibieron una terapia de vacuna experimental que ha mostrado ciertos efectos contra el melanoma: la mediana de supervivencia fue de 10,1 meses para quienes recibieron ipilimumab frente a 6,4 meses para aquellos que recibieron la vacuna. La diferencia fue tanto estadísticamente significativa como de importancia clínica para los pacientes, dada la falta de opciones de tratamiento eficaces para casos de melanoma avanzado, dijeron a comienzos de junio, investigadores que participaron en la Reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago.

“Finalmente, estamos recibiendo buenas noticias con respecto a esta enfermedad”, dijo el doctor Steven O’Day, investigador principal del Angeles Clinic and Research Institute en Los Ángeles durante la sesión plenaria de la reunión. Este estudio representa un avance importante para los pacientes y para el diseño de inmunoterapias contra el cáncer, añadió.

El estudio clínico, que contó con la participación de 676 pacientes, comparó los resultados en tres grupos: los que recibieron ipilimumab únicamente, a los que se les administró ipilimumab más la vacuna experimental (que actúa sobre el antígeno gp100 de las células de melanoma) y quienes recibieron solamente la vacuna. Para su sorpresa, los investigadores encontraron que añadir la vacuna al tratamiento con ipilimumab no ayudó a que los pacientes vivieran más tiempo. Es más, la mediana del tiempo de supervivencia general en el grupo al que se le administró ipilimumab fue un poco mejor que en el grupo en que se combinó el tratamiento.

Los resultados del estudio, que se publicaron por Internet el 6 de junio en la revista New England Journal of Medicine (NEJM), se enviarán a la FDA para su revisión. Mientras tanto, muchos pacientes podrían estar interesados en recibir este fármaco experimental. El doctor O’Day dijo que el ipilimumab estaría disponible para administrar a pacientes en algunos centros médicos a través de un programa de uso para fines compasivos. (La ASCO y la FDA anunciaron nuevos recursos por Internet para facilitar el acceso de los médicos a este programa, el cual facilita la administración de fármacos experimentales a pacientes gravemente enfermos que no participan en estudios clínicos).

También en las revistas científicas: Combinación de fármacos dirigidos e inmunoterapias contra el melanoma

Un estudio preclínico parece indicar que la combinación de la terapia dirigida con un inhibidor de BRAF como el PLX4032, y de la inmunoterapia, como el tratamiento con ipilimumab o IL-2, puede mejorar la respuesta de algunos pacientes con melanoma. El estudio planteaba la hipótesis de que tratar las células de melanoma con un fármaco dirigido puede hacer más vulnerables las células a la inmunoterapia, y los investigadores demostraron que esto puede ocurrir mediante la sobrerregulación de antígenos asociados al tumor de melanoma. Después del tratamiento con terapias específicas, los antígenos del tumor de melanoma se incrementaron hasta en 100 veces y esto hizo que los tumores se volvieran más sensibles a la inmunoterapia.

“Este es un estudio preclínico, pero nos ofrece una justificación para combinar la terapia dirigida con la inmunoterapia en el tratamiento de pacientes con melanoma”, dijo la investigadora principal, doctora Jennifer Wargo del Massachusetts General Hospital. Se están realizando más investigaciones para confirmar los resultados en los pacientes y se están planeando estudios clínicos con base en esta investigación, indicó la doctora. Las conclusiones fueron publicadas en Internet el 15 de junio en la revista Cancer Research.

La mayoría de los pacientes con melanoma metastásico no viven un año después de su diagnóstico, y los investigadores han observado evidencias prometedoras de algunos beneficios de relativamente largo plazo. En los grupos que recibieron ipilimumab, las tasas de supervivencia a 1 año y 2 años fueron del 46 y el 24 por ciento, respectivamente. En comparación, las tasas de supervivencia a 1 año en estudios clínicos recientes sobre el melanoma oscilaron entre el 22 y el 38 por ciento, indicaron los investigadores.

“Esto es realmente positivo para nuestros pacientes con melanoma”, dijo la doctora Lynn Schuchter, quien brinda tratamiento a pacientes en la Universidad de Pensilvania y que no participó en el estudio. “Este estudio es un paso adelante”.

Aunque la mayoría de los efectos secundarios se pudieron controlar, el doctor O’Day advirtió que el ipilimumab es un “fármaco potente”. Cuando el sistema inmunitario se estimula puede atacar tejidos saludables, lo que causa complicaciones como erupciones cutáneas, colitis (inflamación del colón) y hasta la muerte. Se debe educar a los pacientes sobre los posibles efectos secundarios y el tratamiento debe vigilarse a través de un equipo multidisciplinario, dijeron los investigadores.

“Los efectos adversos pueden ser graves, de larga duración, o ambos, aunque la mayoría son reversibles con el tratamiento adecuado”, indicaron los investigadores en la revista NEJM. Esto concuerda con los datos obtenidos en estudios clínicos que se realizan en la actualidad sobre el ipilimumab y otras inmunoterapias, dijo el doctor James Gulley del Centro para la Investigación del Cáncer del NCI, que ha dirigido múltiples estudios clínicos de vacunas terapéuticas contra el cáncer. En la conferencia de la ASCO, su grupo dio a conocer los resultados de la fase I de un estudio sobre otra vacuna experimental en combinación con el ipilimumab en pacientes con cáncer de próstata avanzado.

“Ha sido un año excelente para la inmunoterapia en el área del cáncer”, dijo el doctor Gulley, haciendo notar que la primera vacuna terapéutica contra el cáncer, sipuleucel-T (Provenge), fue aprobada recientemente para tratar el cáncer de próstata. Debido a los resultados positivos obtenidos en el estudio clínico sobre el tratamiento del melanoma con ipilimumab y los estudios positivos recientes sobre vacunas terapéuticas, el doctor Gulley espera que las compañías y los investigadores académicos aumenten su interés en el uso de las inmunoterapias para el tratamiento del cáncer.

La novedad del ipilimumab es la forma en que actúa. El fármaco estimula el sistema inmunitario para que ataque las células de melanoma al remover el freno que previene que las células inmunitarias ataquen los tejidos de su propio cuerpo. El fármaco, que es un anticuerpo, elimina este bloqueo del sistema al adherirse a una molécula en la superficie de las células T llamada CTLA4.

En una discusión sobre el estudio en la sesión plenaria, el doctor Vernon Sondak del Centro Oncológico e instituto de Investigación H. Lee Moffitt describió el fármaco como la “luz al final del largo y oscuro túnel del melanoma". No se habían documentado en 3 décadas mejoras en la tasa de supervivencia del melanoma, indicó, y el último fármaco contra la enfermedad, la interleucina-2 (IL-2), fue aprobado hace más de una década.

Sin embargo, el doctor Sondak también advirtió que todavía queda mucho por aprender acerca del ipilimumab. Se necesitarán estudios en el futuro para abordar la mejor forma de uso del fármaco, ya sea en administración única o en combinación con otras terapias y si se debe aplicar como tratamiento de primera o segunda instancia.

Además, se necesitan marcadores para identificar cuáles pacientes tienen más probabilidad de beneficiarse con esta y otras inmunoterapias. “Esa es la pregunta del millón de dólares, todos están buscando marcadores”, dijo el doctor Gulley. Su grupo está investigando en forma retrospectiva biomarcadores asociados a la supervivencia general en pacientes que reciben inmunoterapias, pero hasta la fecha, no se han identificado marcadores válidos que se puedan usar como indicadores de respuesta a inmunoterapias contra el cáncer.

Algunos investigadores han cuestionado la selección del gp100 para el grupo de control del estudio debido a que la vacuna por sí sola puede que no tenga mucho efecto contra la enfermedad, dijo el doctor Claudio Dansky Ullmann de la División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer del NCI, quien no participó en el estudio. Aunque añadió que en realidad en este caso no se cuenta con un tratamiento estándar establecido o de preferencia para efectos de comparación.

El doctor Dansky Ullmann, quien supervisa los estudios clínicos sobre el melanoma en los Grupos de cooperación del NCI, dijo que el Instituto tiene un portafolio activo de estudios clínicos que están evaluando el uso de ipilimumab por sí solo o en combinación con otras inmunoterapias que probablemente se ampliará a otras combinaciones, como con el uso de fármacos dirigidos. Él observó que la dosis de ipilimumab utilizada en el estudio se considera en la actualidad relativamente baja en comparación con la que se usará en futuros estudios, por lo que existe la posibilidad de obtener mejores resultados.

El ipilimumab podría posiblemente usarse en combinación con un fármaco dirigido a moléculas específicas, como un inhibidor de BRAF, por ejemplo, el PLX4032. En las fases iniciales de estudios clínicos en pacientes con melanoma avanzado, el 70 por ciento respondió al tratamiento con este fármaco. Pero la mayoría de dichas respuestas duran solamente de 6 a 8 meses. En comparación, cerca del 20 al 30 por ciento de los pacientes respondieron al tratamiento con ipilimumab, pero estas respuestas parecen tener más duración, indicó el doctor O’Day.

Lo cierto, es que unos cuantos años atrás era imposible tan siquiera considerar este tipo de combinación de terapias contra el melanoma. El doctor O’Day atribuyó los recientes avances en el tratamiento contra el melanoma a un mejor conocimiento de la biología de la enfermedad y sus vías genéticas.

“Y las puertas de todo el campo de la inmunoterapia se abrieron de par en par”, añadió. “Lo veo como si pasáramos de la oscuridad a la luz”.

—Edward R. Winstead