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  • Publicación: 20 de julio de 2010

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Estudios genómicos empiezan a revelar la complejidad del cáncer de próstata

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Ilustración de un filamento de ADN
Investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) completaron el más amplio análisis genómico de tumores de próstata realizado hasta la fecha. Los resultados, obtenidos con base en la información clínica y genómica recolectada de 218 pacientes, proporcionan una visión general de los cambios genéticos frecuentes en la enfermedad y señalan nuevas rutas para dirigir la investigación, incluso una forma de diferenciar potencialmente los tumores agresivos de aquellos que no ponen en peligro la vida del paciente. Los investigadores han puesto esta información a disposición de la comunidad a través de un sitio web público, y a finales de junio se publicó en Internet un resumen de los resultados en la revista Cancer Cell.

“Ahora tenemos una mejor idea de las alteraciones genéticas comunes en el cáncer de próstata”, dijo el investigador principal, doctor  Charles Sawyers. Aunque es necesario analizar más muestras —continuó— los resultados podrían ofrecer una guía para diseñar estudios clínicos futuros sobre esta enfermedad. “Cuando se trata de crear y probar fármacos dirigidos contra el cáncer, es necesario poder subclasificar a los pacientes, y esto no se puede hacer de una forma inteligente a menos que se conozcan cuáles son las alteraciones”.

Esto cambiaría la forma en que los médicos hablan con sus pacientes sobre esta enfermedad y la necesidad de realizar o no terapias adyuvantes, razón por la cual estos resultados son tan extraordinarios.

—Dr. Jonathan Simons
Los estudios genómicos han aportado información sobre el glioblastoma y los cánceres de pulmón, colon, páncreas y mama, pero ha sido un desafío obtener información sobre el cáncer de próstata. Los tumores de próstata son relativamente pequeños y se requiere de patólogos expertos para obtener muestras adecuadas de tejidos del tumor. Debido a que el MSKCC cuenta con un programa amplio sobre el cáncer de próstata y patólogos expertos, este centro oncológico pudo superar esos obstáculos.

“El doctor Sawyers y sus colegas han hecho una contribución de extraordinaria importancia al campo de la investigación sobre el cáncer de próstata” dijo la subdirectora del Instituto Nacional del Cáncer, la doctora Anna Barker. “Todavía será difícil recolectar y analizar ciertos tumores, pero gracias a este estudio, en el que se usaron muestras de alta calidad y datos multidimensionales, la comunidad tiene ahora nuevas oportunidades para entender la enfermedad”.

Los investigadores realizaron la secuenciación de 157 genes que se sabía estaban asociados al cáncer de próstata y a otros cánceres. Las mutaciones en estos genes fueron inusuales. Sin embargo, cuando los investigadores incluyeron información adicional, como los cambios en el número de copias del ADN (ganancia y pérdida de ADN), identificaron varias vías genéticas, incluso la PI3K, que habían sido alteradas en casi todos los tumores metastásicos y en muchos tumores primarios.

“Así como hemos notado en los tumores cerebrales, cuando se combinan todas estas diferentes fuentes de información, se observa en forma constante y uniforme una alteración de las vías de señalización en esta enfermedad", dijo el doctor Peter Scardino coautor del estudio y presidente del Departamento de Cirugía del MSKCC. “Encontramos muchas más anomalías en el cáncer de próstata localizado de lo que esperábamos”.

Los investigadores también identificaron un gen llamado NCOA2 que parece cumplir una función importante en cerca del 11 por ciento de los tumores de próstata. La proteína codificada por este gen puede contribuir a la aparición del cáncer de próstata al amplificar las señales de los receptores androgénicos; esta ruta de señalización juega un papel crítico en el cáncer de próstata en estadios temprano y tardío.

Biomarcadores potenciales

El análisis también reveló una asociación sorprendente entre los cambios en el número de copias del ADN y el riesgo de recidiva después de la cirugía, y esta relación no se puedo explicar en su totalidad con el puntaje de Gleason. “Este fue uno de los resultados más interesantes del estudio”, dijo el doctor Scardino. “Ofrece la posibilidad de tener un marcador biológico que se pueda utilizar para caracterizar el nivel de agresividad del cáncer de próstata, lo cual es algo que realmente necesitamos”.

En la actualidad, los médicos no cuentan con una forma de distinguir entre los cánceres de próstata que requieren de un tratamiento intenso y los que no causarán daños si no se tratan. Por lo tanto, muchos hombres reciben tratamientos innecesarios. Las pruebas genómicas pueden brindar información sobre el pronóstico del cáncer de mama, por ejemplo, pero aún no existe ninguna para el de próstata.

Estos nuevos resultados, de confirmarse, representan un prototipo para diseñar este tipo de pruebas pronósticas del cáncer de próstata, dijo el doctor Jonathan Simons, Director ejecutivo y Presidente de la Fundación contra el Cáncer de Próstata. “Esto cambiaría la forma en que los médicos hablan con sus pacientes sobre esta enfermedad y la necesidad de realizar o no terapias adyuvantes, razón por la cual estos resultados son tan extraordinarios” añadió.

El doctor Scardino dirige el Programa Especializado de Excelencia en la Investigación (SPORE) del cáncer de próstata en el MSKCC, y su grupo está iniciando estudios de seguimiento. El trabajo actual se realizó usando muestras congeladas de tumores recolectados en prostatectomías. Los investigadores estudiarán ahora si los cambios en el número de copias ofrecen información usando muestras de tejidos en inclusión de parafina. Si la respuesta es afirmativa, realizarán pruebas en células obtenidas mediante biopsia con aguja.

El análisis genómico también reveló que algunos pacientes cuyos tumores incluyen una fusión de los genes TMPRSS2 y ERG también les falta parte del cromosoma 3. Este gen de fusión se presenta en cerca de la mitad de los cánceres de próstata, y los investigadores sospechan que otros genes también cumplen un papel en estos casos.

“Esta omisión en el cromosoma 3 parece estar asociada fuertemente con la fusión”, dijo el doctor Sawyers. “Los siguientes pasos son identificar cuáles genes en la región que falta están asociados con la enfermedad. Tenemos un camino abierto por delante".

La fusión TMPRSS2-ERG fue descubierta en el 2005 por investigadores de la Universidad de Michigan que recibieron apoyo de la Red de Investigación de Detección Temprana del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En ese entonces, se creía que las fusiones estaban limitadas a cánceres de la sangre, pero ahora se sabe que estas alteraciones también están presentes en cánceres comunes. Se han identificado aproximadamente dos docenas en el cáncer de próstata.

Nueva clase de fusiones genéticas

A principios del mes pasado, el grupo de Michigan, dirigido por el doctor Arul Chinnaiyan, dio a conocer una nueva clase de fusiones genéticas del cáncer de próstata derivadas de la vía de las proteínas RAF. Una de estas fusiones incluye el gen BRAF, que cumple un papel en el melanoma. Se están realizando estudios clínicos sobre fármacos que actúan sobre el BRAF, y parece ser, según los experimentos realizados en células, que estos fármacos pueden tener un efecto en hasta un 2 por ciento de los pacientes con cáncer de próstata, informaron los investigadores.

“La promesa clínica de este descubrimiento es que los paciente con estas fusiones genéticas RAF pueden ser candidatos a recibir fármacos que actúan sobre estos cambios", dijo el doctor Chinnaiyan. “Algunos de los inhibidores, en particular los más nuevos, podrían ser útiles para tratar este subtipo molecular de cáncer de próstata, así como otros cánceres”.

En el futuro, a todo hombre que se le haga una biopsia del cáncer de próstata se le va a hacer una lectura del ADN para determinar si hay fusiones genéticas, tal como se examinan los cánceres de mama de las mujeres para identificar si existe sobreexpresión de la proteína HER2 y determinar si deben recibir trastuzumab (Herceptin), predijo el doctor Simons. “Para curar a cada hombre con cáncer de próstata avanzado, necesitaremos de por lo menos 24 estrategias”, continuó. “Ahora que sabemos a lo que nos enfrentamos, podemos hacer planes para la investigación y llevarlos a cabo”.

En reuniones científicas se han presentado dos secuencias del genoma del cáncer de próstata y lo más probable es que estas se hagan públicas a finales de este año, dijo el doctor Simons. “Es una enfermedad complicada, pero propiedades clave de esta enfermedad han pasado de la oscuridad total a la plena luz. Y eso es lo que es tan sorprendente”.

Para la doctora Barker, una de las fundadoras del proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) en conjunto con colegas del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, el estudio realizado por el Centro Oncológico MSKCC es tanto emocionante como gratificante. El doctor Sawyers y sus colegas siguieron esencialmente el enfoque del TCGA al utilizar en su análisis muestras de tumores de alta calidad e integrar información clínica y de múltiples tipos genéticos. Al igual que en el TCGA, publicaron sus resultados para que los investigadores en la comunidad científica puedan ahora beneficiarse de esa información y aportar nuevos datos.

La esperanza, desde que se creó el TCGA, ha sido que este enfoque sea adoptado por los investigadores que realizan estudios genómicos sobre el cáncer en la comunidad, dijo la doctora Barker. Y ahora que este estudio ha concluido, los investigadores del TCGA usarán esos datos cuando emprendan en el futuro un estudio aún más amplio de los tumores de próstata.

“Este estudio nos ha dado un mejor punto de partida para analizar el cáncer de próstata, mucho más de lo que habíamos tenido en el pasado”, dijo la doctora Barker. “Es un gran día para la investigación del cáncer, y uno mucho mejor para los pacientes”.  

—Edward R. Winstead