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Boletín del Instituto Nacional del Cáncer
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  • Publicación: 20 de julio de 2010

Un nuevo fármaco para el cáncer de pulmón y un paso hacia adelante

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La llamada telefónica que cambiaría la vida del doctor Michael Weitz vino de su madre. Corría el mes de junio del 2009 y ella estaba viendo las noticias de la tarde cuando oyó que un fármaco experimental contra el cáncer de pulmón prácticamente había hecho desaparecer los tumores de un paciente. De inmediato llamó a su hijo para decirle que el fármaco, una tableta llamada crizotinib, podría ayudarlo.

 El doctor Michael Weitz, un médico de urgencias de Santa Mónica, CA, recibió un diagnóstico de cáncer de pulmón a los 49 años de edad. El doctor Michael Weitz, un médico de urgencias de Santa Mónica, CA, recibió un diagnóstico de cáncer de pulmón a los 49 años de edad. (Imagen cortesía de The Los Angeles Daily News)
El doctor Weitz, un médico de urgencias de California que nunca en su vida había fumado, necesitaba toda la ayuda posible. Tres años atrás, a los 49 años de edad, a este padre de tres niños varones se le había diagnosticado cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), una enfermedad que finalmente invade los huesos y el cerebro. La quimioterapia, la cirugía, la radioterapia y el erlotinib (Tarceva) lo habían mantenido con vida, pero siempre tenía la inquietud de cuándo dejaría de funcionar el tratamiento.

Sin embargo, el nuevo fármaco era una apuesta arriesgada. Menos de cinco cánceres pulmonares de cada 100 tenían la alteración genética específica para la cual funciona el crizotinib. Pero debido a que se le había extraído su pulmón izquierdo, el doctor Weitz tenía mucho tejido tumoral para ser analizado. Sus médicos enviaron una muestra al Massachusetts General Hospital para su análisis y el resultado de la prueba salió positivo, con lo que reunía los requisitos para el tratamiento.

Las células tumorales del doctor Weitz albergaban una fusión de dos genes (EML4 y ALK) que aparentemente son los oncogenes en algunos pacientes. El doctor Weitz se inscribió en el estudio clínico y 2 meses más tarde los estudios de imagen mostraron una asombrosa reducción de su cáncer. Para la siguiente ronda de pruebas, los tumores habían desaparecido hasta el punto en que los médicos los describieron como “enfermedad mínima”.

“Los resultados fueron espectaculares”, dijo recientemente el doctor Weitz. “Esto lo cambió todo”. En comparación con otros tratamientos, los efectos secundarios que ha presentado son pocos, si es que los ha habido. La belleza de esta terapia dirigida, destacó, “es que no está matando células sanas, solo ataca las malas”.

De vuelta al trabajo

Cápsulas del fármaco crizotinib Pacientes con una rara alteración genética en sus tumores pulmonares han respondido al tratamiento con el fármaco crizotinib.
A pesar de que sabe que la enfermedad podría volver en cualquier momento, el doctor Weitz se ha reincorporado a su trabajo y ha reanudado su rutina de ejercicios. También ingresó al comité asesor científico de la Fundación del Cáncer de Pulmón de los Estados Unidos, una organización que se dedica a subvencionar investigaciones. En parte debido a su trabajo en la lucha contra el cáncer, el doctor Weitz viajó a Chicago a principios de junio para asistir a la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO).

También estuvo presente en el evento en que se hizo la presentación sobre el estudio clínico con crizotinib, del cual él participó. Los resultados se presentaron en la sesión plenaria, algo inusual para estudios pequeños en fases tempranas. Pero los resultados fueron impresionantes: el 87 por ciento de los 82 pacientes del estudio respondió al tratamiento y los investigadores indicaron que en muchos pacientes sus tumores se redujeron o su enfermedad se estabilizó a las 8 semanas del tratamiento.

“Este estudio confirma lo que aprendimos desde el primer paciente: que este fármaco es una gran opción para el tratamiento de estos pacientes”, señaló la doctora Alice Shaw, del Centro Oncológico del Massachusetts General Hospital y autora de los resultados del informe. Sin embargo, advirtió que se sabe muy poco de la evolución natural de este tipo particular de cáncer de pulmón y que se necesitan estudios adicionales.

Más de 100 pacientes han recibido crizotinib después de resultar positivos al gen de fusión EML4/ALK. Dado que la mayoría de los pacientes siguen bajo tratamiento, el estudio todavía no arroja datos de supervivencia, observó el doctor Yung-Jue Bang, de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl en Corea del Sur, quien presentó los resultados.

Durante la discusión de los hallazgos en la sesión plenaria, el doctor Martin Edelman, del Centro Oncológico Greenebaum de la Universidad de Maryland, resaltó la “sorprendente actividad” del fármaco y las respuestas “duraderas” en pacientes que ya han recibido múltiples terapias. “Es difícil imaginar que estos resultados preliminares cambien con el tiempo”, sostuvo.

Marcadores biológicos

El doctor Edelman también ofreció un contexto histórico. Hace seis años, cuando los médicos observaron las respuestas significativas al gefitinib (Iressa) en pacientes con cáncer de pulmón, no había marcadores moleculares para identificar los pacientes que tenían probabilidad de responder bien al tratamiento. Solo mediante el análisis retrospectivo de las muestras de los pacientes fue cuando los investigadores descubrieron biomarcadores de respuesta (mutaciones en el gen RFCE ).

Con el crizotinib se ha seguido un enfoque distinto. El gen de fusión EML4/ALK, que produce una proteína ALK de expresión aberrante, se utiliza como marcador para seleccionar pacientes específicos. Inicialmente, el fármaco se elaboró para inhibir una proteína transductora de señal llamada c-Met, pero también demostró actividad contra la proteína ALK, otra proteína transductora que, como c-Met, es una tirosina kinasa.

Cuando investigadores japoneses reportaron la presencia del gen de fusión en tumores de pulmón en agosto del 2007, el fármaco ya estaba siendo estudiado para otros cánceres. Investigadores del Massachusetts General Hospital diseñaron rápidamente una prueba para el gen de fusión. Meses más tarde, inscribieron en el estudio a un paciente con cáncer de pulmón y, en menos de 3 años, los resultados preliminares del ensayo se convirtieron en noticia.

“Este estudio demuestra el poder que implica entender la biología del cáncer”, dijo el doctor Mark Kris, jefe del Servicio de Oncología Torácica del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, quien no estuvo asociado al estudio. Crizotinib, agregó, es un ejemplo de lo que los médicos siempre han querido para sus pacientes: un fármaco diseñado según las características específicas de la enfermedad de cada paciente en particular.

En la reunión de la ASCO, algunos expertos en cáncer de pulmón caracterizaron al crizotinib como un modelo para el  avance contra esta mortal enfermedad. Con el descubrimiento de las alteraciones genéticas subyacentes de los subtipos de cáncer pulmonar y el diseño de terapias dirigidas a estas alteraciones, los investigadores esperaban avanzar contra esta enfermedad, que es la causa principal de muerte por cáncer a nivel mundial.

En el caso del crizotinib, el análisis de los tumores de los pacientes fue crítico para descubrir los efectos drásticos del fármaco en pacientes específicos. Si el fármaco se hubiese probado en 100 pacientes de cáncer de pulmón no preseleccionados, los investigadores podrían haber concluido que el medicamento tenía un efecto escaso o nulo contra la enfermedad.

El doctor Edelman subrayó la importancia de seleccionar pacientes para estudios de fármacos con acción dirigida, mostrando una diapositiva con una larga lista de estudios de cáncer de pulmón con resultados desalentadores. “Si se hubieran empleado fármacos de acción dirigida para grupos específicos, ¿cuántos de estos estudios habrían sido positivos?, preguntó.

Se han planeado o se están llevando a cabo estudios con crizotinib, incluido un estudio de fase III llamado PROFILE 1007. Este estudio comparará el crizotinib con la quimioterapia convencional de segunda línea para pacientes con NSCLC recidivante con gen de fusión positivo para el ALK.

Una enfermedad particular

El año pasado, la doctora Shaw y sus colegas reportaron que los pacientes con gen de fusión EML4/ALK tenían un subtipo distintivo de NSCLC con características clínicas identificables. Estos pacientes, como el doctor Weitz, tienden a ser mucho más jóvenes que otros pacientes con cáncer de pulmón, no son fumadores y tienen el adenocarcinoma de la enfermedad.

Los pacientes también tienen una alta probabilidad de responder a fármacos dirigidos contra el ALK, aunque no todos los pacientes con el gen de fusión responden al crizotinib. Además, los investigadores apuntaron que algunos pacientes con fusión genética han desarrollado resistencia al fármaco.

Aun así, muchos pacientes tienen una evolución positiva (al menos un paciente ha estado tomando el fármaco durante 20 meses). Con más de 200.000 casos nuevos de cáncer de pulmón diagnosticados en los Estados Unidos cada año, se calcula que 10.000 pacientes podrían reunir los requisitos para ser tratados con estos fármacos. “Nuestro trabajo como oncólogos es identificar a estos pacientes”, dijo el doctor Kris.

Un proyecto lanzado el otoño pasado llamado Lung Cancer Mutation Consortium (Consorcio sobre mutación del cáncer pulmonar) podría desempeñar un papel en este proceso. Catorce sitios de estudio alrededor del país realizarán en pacientes pruebas gratuitas de un panel de 10 alteraciones genéticas para las cuales hay terapias dirigidas, incluido el gen de fusión EML4/ALK. Los pacientes serán remitidos a los estudios clínicos pertinentes con base en los tipos específicos de sus tumores.

El proyecto a 2 años del consorcio, financiado con una subvención de $5,2 millones de dólares de la Ley Estadounidense de Recuperación y Reinversión (American Recovery and Reinvestment Act), se propone determinar la frecuencia de ciertas mutaciones en 1.000 pacientes con adenocarcinomas pulmonares avanzados. Los investigadores también recogerán información clínica para descubrir los vínculos entre mutaciones específicas y perfiles y resultados clínicos.

“El consorcio es la manera en que traduciremos los hallazgos de nuestra investigación sobre el genoma en fármacos para pacientes”, dijo el doctor Paul Bunn, ex director del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado y líder del proyecto. Destacó que el proyecto Atlas del Genoma del Cáncer, por ejemplo, está caracterizando los cambios genómicos en dos tipos de cáncer de pulmón y que estos resultados se utilizarán para elaborar tratamientos guiados por biomarcadores.

“De nuevo un futuro”

En su trabajo de promoción de la investigación del cáncer de pulmón, el doctor Weitz insta a los pacientes a que pidan que les hagan pruebas de sus tumores, diciendo que esto puede ayudar a diseñar una estrategia para intentar controlar la enfermedad de la misma manera en que se controlan otras enfermedades crónicas.

Ser un paciente lo compara con jugar ajedrez. “Tienes que pensar en varias jugadas con anticipación”, explicó. “Y siempre necesitas tener varios tratamientos en el bolsillo de atrás en caso de que el actual no funcione”.

Sin embargo, en el presente, su mente ya no solo se ocupa del cáncer. “Mi familia y mis amigos han sido un gran apoyo”, expresó. “Por más de tres años, han expresado extensas muestras de amor y cariño. Ahora tengo energía y puedo pensar en hacer planes para viajar. Tengo de nuevo un futuro”.

—Edward R. Winstead

Ver también: Estudio procura avanzar hacia una terapia de cáncer de pulmón más individualizada