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14 de agosto de 2012 • Volumen 4 - Edición 9

Comer o no comer: esa es la pregunta en las terapias contra el cáncer

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Cuando estamos bien de salud, solemos comer lo que queremos y cuando lo queremos, sin detenernos mucho a pensar en la manera como nuestros cuerpos procesan los alimentos o cualquier otra cosa que ingerimos. Sin embargo, lo que comemos y cuándo lo comemos puede afectar la forma como nuestros cuerpos absorben los medicamentos y reaccionan a ellos, a veces llegando hasta alterar los resultados de un tratamiento.

Por lo tanto, la ingesta de alimentos es una variable importante cuando se quiere determinar el tratamiento óptimo para muchas enfermedades. Los investigadores del cáncer están tratando de determinar si la manipulación de la ingesta de alimentos podría ayudar a reducir los efectos secundarios de algunos tratamientos o si podría hacer que éstos sean más eficaces, así como menos costosos.

Las células cancerosa enfrentan un reto doble

Envases de medicinas con una manzana en primer plano Lo que comemos y cuándo lo comemos puede afectar la manera como el organismo absorbe los medicamentos y reacciona a los tratamientos contra el cáncer.

En 2008, el laboratorio del doctor Valter Longo, profesor de gerontología y ciencias biológicas en la Universidad de Southern California (USC), mostró que el ayuno durante 2 o 3 días protegía las células normales en cultivo y en ratones con xenoinjertos de tumores contra fármacos quimioterapéuticos sin proteger las células cancerosas, un efecto que los investigadores denominaron resistencia diferencial al estrés.

Más recientemente, el doctor Longo y oncólogos de la USC publicaron un estudio de 10 pacientes de edad avanzada con cáncer, quienes, de manera voluntaria, ayunaron por un corto tiempo antes o después de someterse a una quimioterapia citotóxica por infusión. Los pacientes manifestaron menos efectos secundarios, tales como fatiga, debilidad y problemas gastrointestinales, a raíz del ayuno. Sin embargo, para algunos médicos el ayuno sigue siendo motivo de preocupación pues también podría proteger las células cancerosas, explicó el doctor Longo; y si así fuera, no podría ser utilizado en pacientes con cáncer.

Un estudio reciente a cargo del equipo de la USC, publicado el 7 de marzo en Science Translational Medicine, abordó esta preocupación y mostró que, contrariamente a tales temores, el ayuno hace que las células cancerosas se vuelvan más sensibles a la quimioterapia.

Los investigadores determinaron que las condiciones de ayuno en los cultivos celulares y en los ratones hacían que las células normales y las cancerosas cambiaran radicalmente sus modelos de expresión génica, pero en formas muy diferentes. Las células normales redujeron la expresión de los genes asociados al crecimiento celular y a la división celular y recanalizaron su energía hacia las vías de mantenimiento celular que protegen las células normales contra condiciones estresantes y reparan el daño provocado por el estrés. Por el contrario, las células cancerosas redujeron la expresión de muchos genes protectores, debido a lo cual se volvieron más propensas a morir, explicó el doctor Longo.

El ayuno conlleva a una "mayor inversión en una variedad de sistemas que protegen la célula normal", dijo el doctor Longo. Este cambio hacia el mantenimiento (y no hacia el crecimiento) produce un beneficio adicional a favor de las células normales: las células que no se dividen y que entran en un modo de mantenimiento son menos propensas a resultar dañadas a causa de los fármacos quimioterapéuticos dirigidos al proceso de división celular.

En contraste, las células cancerosas contienen mutaciones que podrían obstaculizar su habilidad de responder a las condiciones de hambruna al privar el crecimiento de sus recursos, como lo hacen las células normales. El ayuno también priva a las células cancerosas de la glucosa y otras moléculas que necesitan para alimentar su interminable división celular. Por lo tanto, el ayuno añade un segundo factor estresante además de la quimioterapia, lo cual obliga las células cancerosas a "lidiar con dos ambientes extremos al mismo tiempo", explicó el doctor Longo.

El ayuno añade un segundo factor estresante además de la quimioterapia, lo cual obliga las células cancerosas a lidiar con dos ambientes extremos al mismo tiempo

—Dr. Valter Longo

Esta combinación de factores estresantes produjo resultados prometedores en estudios con animales. En ratones en los cuales se implantaron células de cáncer de mama, el ayuno por corto tiempo retardó por sí solo el crecimiento del tumor tanto como lo hizo el tratamiento con el fármaco ciclofosfamida. El ayuno antes de administrar el fármaco tuvo un efecto más fuerte: los tumores en los ratones que habían ayunado y que recibieron ciclofospamida crecieron menos de la mitad en comparación con los tumores en ratones que no habían ayunado. Los investigadores observaron resultados similares en ratones a los cuales se les había implantado un melanoma o células de glioma.

En los casos de melanoma metastásico, cáncer de mama y neuroblastoma en modelos con ratones, el ayuno combinado con una alta dosis de quimioterapia aumentó la supervivencia comparado con una alta dosis de quimioterapia sin ayuno. La combinación también redujo la cantidad total de tumores metastásicos. Más aún, entre 20 y 40 por ciento de los ratones que habían ayunado y que tenían neuroblastoma experimentaron una remisión  prolongada; este efecto no se observó en los ratones que recibieron quimioterapia sin ayunar.

El equipo de la USC está ahora estudiando la manera como el ayuno puede disminuir los efectos secundarios en personas que reciben quimioterapia. El doctor Longo ha ayudado a diseñar tres estudios clínicos de fase inicial que evalúan esta pregunta (en la USC, la Clínica Mayo, y la Universidad de Leiden en Holanda).

Y un consorcio de 12 hospitales en los Estados Unidos y Europa está organizando dos estudios, cada uno con más de 800 pacientes, afirmó el doctor Longo. Un estudio analizará si el ayuno puede reducir los efectos secundarios de la quimioterapia y el otro evaluará si el ayuno puede incidir tanto en los efectos secundarios como en la eficacia de los fármacos (como se observó en los ratones).

Según un estudio realizado por el equipo de la USC, más de 70 por ciento de los pacientes que reúnen las condiciones para el ayuno se negarían a someterse a un ayuno con agua solamente, por lo tanto, en los estudios internacionales se utilizará una dieta sustituta denominada Chemolieve que el equipo de investigadores creó y comercializó mediante un contrato con el programa de Investigación para la Innovación en la Pequeña Empresa (SBIR) del NCI. Los investigadores diseñaron la dieta de manera tal que ofreciera a las células cancerosas una cantidad mínima de nutrientes a la vez que alimentara a los pacientes; de esta manera se ahorra a los pacientes la incomodidad del ayuno.

Peligro, pero también oportunidad

En el otro lado de la moneda, investigadores de la Universidad de Chicago están explorando si es posible aumentar la biodisponibilidad de algunos fármacos anticancerosos de administración oral, es decir, la cantidad de fármaco absorbida y utilizada por el organismo, si se toman los fármacos con alimentos.

En el caso de muchos fármacos de administración oral, el hecho de que un paciente los tome o no con alimentos es irrelevante. Pero en otros fármacos de administración oral, los alimentos tienen un efecto clínicamente significativo, lo que implica que al tomar estos fármacos según la dosis prescrita con alimentos, cambia su biodisponibilidad de manera considerable. Si el efecto de los alimentos provoca una disminución considerable de la biodisponibilidad, el fármaco llegará al torrente sanguíneo en poca cantidad. Si el efecto de los alimentos aumenta la biodisponibilidad, los pacientes que toman el fármaco con alimentos corren el riesgo de sobredosis.

Este segundo escenario es motivo de preocupación en lo que respecta a varios fármacos anticanerosos de administración oral, incluido el nilotinib (Tasigna) para la leucemia mielógena crónica y el lapatinib para el cáncer de mama avanzado. El riesgo de muerte cardíaca súbita por tomar nilotinib según la dosis prescrita con alimentos es tan alto que el fabricante ha incluido en la etiqueta del fármaco una advertencia acerca de los peligros y preparó la correspondiente estrategia para la evaluación y mitigación del riesgo.

El doctor Mark Ratain, profesor de medicina en la Universidad de Chicago, ve una oportunidad en lugar de un peligro en el efecto de los alimentos, así como una falla considerable en la que se ha convertido la estrategia predeterminada en la formulación de fármacos anticancerosos de administración oral.

Fármacos anticancerosos que aumentan su potencia cuando se toman con alimentos

Fármaco anticancerosoAumento aproximado de la ABC* cuando se toma con alimentosCosto mensual estimado a la dosis prescrita (2011)
Lapatinib150%USD$3 400
Nilotinib100%USD$8 800
Erlotinib50%USD$4 800
Pazopanib100%USD$6 000
Abiraterona300%USD$5 000

*ABC = área bajo la curva; una medición utilizada para calcular la biodisponibilidad de los fármacos. (Información cortesía del doctor Mark Ratain, Universidad de Chicago)

Según explicó el doctor Ratain, ese efecto de los alimentos se ha explotado en muchos fármacos no anticancerosos que tienen una mayor biodisponibilidad cuando se toman con alimentos,  Por ejemplo, fármacos tales como el darunavir para el VIH o el telaprevir para la hepatitis C se prescriben a dosis más bajas para tomarlos con alimentos.

En oncología, ha ocurrido lo contrario. El descubrimiento del efecto de los alimentos ha llevado a prescribir dosis más altas para ser administradas sin alimentos. "Eso no es conveniente para los pacientes", quienes podrían tomar estos fármacos por muchos años, pero por lo demás están bien de salud, dijo el doctor Ratain; tal es el caso de pacientes con leucemia mielógena crónica, quienes alcanzan la total remisión tomando nilotinib, pero tienen que seguir tomando el fármaco todos los días.

El estudio del efecto de la interacción entre alimentos y fármaco anticancerosos de administración oral a baja dosis y tomados con alimentos podría reducir considerablemente los efectos secundarios y los costos, adelantó el doctor Ratain. Su equipo de investigadores está analizando este concepto en un estudio clínico de fase II del acetato de abiraterona (Zytiga), aprobado para tratar el cáncer de próstata metastásico. El doctor Ratain y sus colegas están tratando de determinar si los hombres pueden reducir en 75 por ciento su dosis del fármaco, sin problema alguno, si lo toman  con alimentos, y a la vez reducir el costo del fármaco, añadió.

Algunos fármacos de administración oral tienen lo que los científicos denominan un efecto causado por los alimentos clínicamente significativo, es decir que al tomarlos a la dosis prescrita con alimentos, aumenta o disminuye su biodisponibilidad.

Los investigadores están asignando al azar los participantes a dos grupos, cada uno con un tratamiento diferente del otro: un grupo recibirá la dosis autorizada de 1 000 mg sin alimentos y el otro, 250 mg tomados con un desayuno bajo en grasa. Esto servirá para comparar la reducción del antígeno prostático específico (APE), la variabilidad en la farmacocinética y los efectos en los blancos hormonales del fármaco entre los dos grupos.

"Cuando se tiene un nuevo fármaco y se quiere estudiar su farmacocinética en voluntarios sanos, lo mejor es estudiar el fármaco durante el ayuno. Sin embargo, el hecho de que el ayuno posiblemente proporcione menos variabilidad en las dosis entre pacientes no significa que sea la mejor manera de administrar cualquier fármaco", dijo el doctor Ratain. "Estamos haciendo preguntas que yo creo que la FDA debería requerir a las compañías que respondan a la pregunta de ¿cuál es la variabilidad de la dosis con el paso del tiempo, con alimentos y en ayuno?".

Esto está comenzando a verse. El Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la FDA está recomendando a todos los patrocinadores farmacéuticos que "se evalúe el impacto de la ingesta de alimentos en los fármacos oncológicos de administración oral en las primeras etapas del desarrollo de los fármacos, durante el período previo a su investigación clínica y en los períodos de desarrollo de fase I", dijo el doctor Atiqur Rahman de la Oficina de Farmacología Clínica de CDER.

"La información que se obtenga de estas evaluaciones debería incorporarse en los estudios de desarrollo de fase II y fase III a fin de guiar las recomendaciones de dosificación en relación con la ingesta de alimentos", añadió. El CDER también informa a los patrocinadores que podría ser necesario estudiar el efecto de los alimentos en la fase tardía del desarrollo de los fármacos si se altera significativamente su formulación o su dosificación con respecto a la dosis puesta a prueba durante el desarrollo clínico temprano.

Sin embargo, "el hecho de que se permita o no producir un fármaco oncológico de administración oral, en particular para ser tomado con alimentos, dependerá de muchos factores, tales como la magnitud y la variabilidad del efecto de los alimentos, la ventana terapéutica del fármaco, así como las características de la enfermedad y la población de pacientes", concluyó el doctor Rahman.

Sharon Reynolds