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16 de agosto de 2011 • Volumen 3 - Edición 9

Investigación de la biología del cáncer en adolescentes y adultos jóvenes

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La primera revista científica dedicada a los cánceres en adolescentes y adultos jóvenes salió a la luz en marzo pasado, marcando un hito en la naciente área de estudios oncológicos sobre estos grupos de edades. Sin embargo, como lo observaron los expertos participantes de una mesa redonda de discusiones sobre el tema, los desafíos son numerosos, en especial en lo que se refiere a la comprensión de la biología de los cánceres en esta población.

En un momento dado de la conversación, el doctor Archie Bleyer, del Centro Oncológico Regional St. Charles en Bend, Oregón, expresó su inquietud sobre el estado de la ciencia. "Más que nada, me preocupa que no hayamos comprendido la biología de estas enfermedades por no haberlas estudiado en forma profunda", declaró. "Por tanto, es posible que no sepamos tratarlas tan bien como debiéramos".

Los expertos coincidieron en que la falta de muestras de estudio tumorales ha frenado los avances. La mayoría de los especimenes se recolectan durante los estudios clínicos y, durante mucho tiempo, no ha habido una representación significativa de adolescentes y adultos jóvenes en los escasos estudios abiertos para su participación, algo que podría estar empezando a cambiar.

Linfoblastos de la médula ósea (Imagen cortesía del Dr. Charles Mullighan) Linfoblastos (células leucémicas en LLA) de la médula ósea. (Imagen cortesía del Dr. Charles Mullighan)

Pese a la falta de comprensión profunda sobre los procesos biológicos de los cánceres en adolescentes y adultos jóvenes, las evidencias recientes parecen indicar que algunas de estas enfermedades pueden comportar características genéticas y biológicas particulares. Gran parte de las investigaciones a la fecha se han centrado en la leucemia linfoblástica aguda (LLA), el cáncer pediátrico más frecuente que también afecta a adolescentes y adultos jóvenes.

"Ahora contamos con más pruebas de que hay distintos tipos de subtipos de LLA en adolescentes y adultos jóvenes, por lo que se debe comprender mejor su genómica", dijo el doctor Bleyer, quien también es profesor de investigación clínica en la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón.

El doctor Bleyer citó los estudios realizados por la doctora Christine Harrison, de la Universidad de Newcastle, en el Reino Unido. La investigadora y su equipo establecieron que algunos adolescentes y adultos jóvenes con LLA presentan alteraciones genéticas típicas de los pacientes pediátricos, mientras que otros portan alteraciones previamente desconocidas.

Caracterización de los tumores

El análisis genómico de más de 500 tumores en adolescentes y adultos jóvenes con LLA podría ofrecer un panorama más completo. El estudio en curso amplía el reciente análisis de tumores realizado en niños con LLA a adolescentes y adultos jóvenes.

Se trata del primer paso importante para determinar las diferencias biológicas de la LLA entre los niños pequeños y los adultos jóvenes, observó el doctor Stephen Hunger, del Hospital Infantil de Colorado y la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, y quien también preside la comisión para la LLA del Grupo Oncológico Infantil (Children's Oncology Group).

Cremos que el espectro de lesiones genéticas en la LLA cambia con la edad.

—Dra. Cheryl Willman

Este trabajo ya ha arrojado algunos datos reveladores, según la doctora Cheryl Willman, líder del estudio y directora del Centro Oncológico de la Universidad de Nuevo México. Por ejemplo, algunos tumores en adolescentes y adultos jóvenes tienen alteraciones genéticas que a menudo se ven en niños con LLA de más edad y con alto riesgo de recaída. (Los adolescentes y adultos jóvenes y los pacientes pediátricos de mayor edad con alto riesgo tienden a presentar peores resultados que la gran mayoría de los niños pequeños con LLA).

"Estamos muy interesados en ver los resultados finales", dijo la doctora Nita Seibel, de la Subdivisión de Investigaciones Clínicas del Programa de Evaluación de Terapias del Cáncer del NCI. "El análisis podría sustentar la premisa de que la LLA en adolescentes y adultos jóvenes es una enfermedad distinta a la observada en la niñez, donde el cáncer tiende a responder a los tratamientos".

La primera fase del estudio para la caracterización genómica de los adolescentes y adultos jóvenes está casi finalizada. "Dentro de aproximadamente 3 meses, podremos dar a conocer resultados ", apuntó en un correo electrónico el coinvestigador principal del estudio, doctor Charles Mullighan, del Hospital de Investigación Infantil St. Jude.

Hallazgo de posibles dianas terapéuticas

Al concentrarse en pacientes con malos resultados, los doctores Mullighan y Willman y sus colegas han intentado dilucidar la biología de estas enfermedades e identificar posibles dianas terapéuticas.

La estrategia parece estar dando resultados. En el estudio pediátrico (parte de la Iniciativa contra el Cáncer Infantil o TARGET, por sus siglas en inglés), los investigadores identificaron mutaciones asociadas al cáncer en miembros de la familia del gen Janus Kinase o JAK, junto a otras alteraciones. En varios tipos de cáncer se han observado las mutaciones que aumentan la actividad de las proteínas de JAK y en estudio clínicos de fases iniciales se están evaluando los fármacos inhibidores de JAK.

"El descubrimiento de estas mutaciones nos ha permitido confeccionar estudios clínicos sobre terapias dirigidas que esperamos ayuden a mejorar el tratamiento de estos pacientes", dijo la doctora Willman. Al final, los investigadores desean analizar los genomas de los tumores adultos y comparar los grupos de edades.

"Creemos que el espectro de lesiones genéticas de la enfermedad cambia con la edad", agregó, destacando que la LLA podría servir de modelo para investigar otros cánceres en adolescentes y adultos jóvenes.

Taller sobre la biología de los cánceres en adolescentes y adultos jóvenes

Exploración de la mama Un estudio reciente encontró pocas diferencias específicas por edad en la biología de los tumores mamarios.

Hace dos años, el NCI y la Fundación Lance Armstrong convocaron a un taller sobre la biología de los cánceres en adolescentes y adultos jóvenes. La reunión se centró en la LLA, así como en los cánceres de mama y colorrectal, pero no se llegó a un consenso claro en cuanto a la posibilidad de que estas enfermedades tengan características biológicas distintivas.

"En ese entonces, la mejor prueba de las diferencias biológicas se refería al cáncer colorrectal, pero algunas de estas evidencias provenían de estudios pequeños de alcance limitado", recordó el doctor James V. Tricoli, del Programa de Diagnóstico Oncológico del NCI y coautor del reciente comentario sobre el encuentro. "Ninguna de estas evidencias era completamente definitiva", agregó.

Los autores coinciden con muchos colegas en este campo en torno a que se necesitan más investigaciones sobre los procesos biológicos subyacentes del cáncer en los adolescentes y adultos jóvenes. También será importante saber si estas diferencias influyen en el comportamiento clínico de estos cánceres, agregaron.

"Necesitamos entender la biología de la enfermedad para garantizar que estamos administrando los tratamientos más adecuados sin sobretratar a estos pacientes", dijo la doctora Anna Franklin, directora médica del Programa para Adolescentes y Adultos Jóvenes del Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas. También pueden influir en los resultados algunos factores no biológicos, como la no adherencia al tratamiento y aspectos psicológicos y sociales particulares de los pacientes adolescentes y adultos jóvenes.

Para el cáncer colorrectal, observó la doctora, los estándares de tratamiento están diseñados para pacientes de más edad y puede que no sean los más eficaces para los adultos jóvenes, dado que la enfermedad puede tener una biología distinta. La doctora Franklin está comenzando un estudio sobre la biología del cáncer colorrectal en adultos jóvenes. El estudio, en colaboración con científicos del Centro M. D. Anderson y la Universidad de Colorado, comparará características biológicas distintas de tumores en pacientes jóvenes y mayores, utilizando tejido de reciente recolección y muestras de bancos tumorales.

Para el cáncer de mama, se han identificado muy pocas diferencias biológicas, si es que las hay, en pacientes adolescentes y adultas jóvenes, con respecto a los tumores que corresponden a edades más avanzadas.

"La mayor parte de la evidencia presentada en el taller apuntaba a que había relativamente pocas diferencias moleculares propias de los cánceres de mama en un grupo de edad más joven en comparación con la enfermedad que aparece más adelante en la vida ", acotó el doctor Donald Blair, de la División de Biología del Cáncer del NCI.

Esta conclusión se vio apoyada por un estudio reciente que también encontró pocas diferencias específicas según la edad en la biología de los tumores mamarios. Los autores del estudio concluyeron que la edad por si sola "no parece aportar un factor adicional a la complejidad biológica del cáncer" más allá del subtipo y grado de cáncer de mama.

Pero a las mujeres jóvenes se les diagnostican más frecuentemente subtipos de cáncer mamario más agresivo que a las de mayor edad, advirtió la investigadora principal del estudio, doctora Carey Anders, del Centro Oncológico Integral UNC Lineberger. "En el presente, no se sabe con certeza la razón de esta diferencia y claramente debe estudiarse más a fondo", declaró en un correo electrónico.

Comparación de tumores en un solo paciente

También se han utilizado métodos genómicos para estudiar la biología del neuroblastoma, un cáncer que se origina en células nerviosas inmaduras. La enfermedad afecta principalmente a bebés y a niños, pero también puede ocurrir en adultos jóvenes. Como se observa con otros tipos de cáncer en adolescentes y adultos jóvenes, estos últimos tienen peores resultados que los niños.

"A nivel biológico, esta enfermedad en adultos jóvenes también es muy diferente a la que aparece en la niñez ", dijo el doctor Javed Khan, de la Subdivisión de Oncología Pediátrica  del Centro de Investigación Oncológica del NCI.

Su grupo de trabajo secuenció recientemente todas las regiones codificadoras de proteína del genoma (conocidas como exomas) en cuatro muestras de una joven de 19 años de edad con neuroblastoma, un cáncer que se había diseminado a varios órganos. Al comparar los exomas de las células normales, el tumor primario y las lesiones metastásicas, los investigadores identificaron seis posibles mutaciones asociadas al cáncer que tenían en común el tumor primario y dos metástasis.

"Los hallazgos respaldan la hipótesis de que todos los tumores se originaron en una célula progenitora común y que hubo algunos cambios significativos durante más de 3 años de tratamiento " dijo el doctor Khan. Su equipo planea publicar los resultados este año.

En vista de los pobres resultados asociados a los cánceres en adolescentes y adultos jóvenes, se requieren más investigaciones en este campo, agregó el doctor Khan. Adelantó que está planificando un congreso científico para el año entrante que aborde la genómica del cáncer en los adolescentes y adultos jóvenes, en especial en los sarcomas.

Detalles de los estudios clínicos

Al igual que los estudios genómicos, los estudios clínicos serán esenciales para los avances en el tratamiento contra los cánceres en adolescentes y adultos jóvenes, de acuerdo con varios investigadores. Por ejemplo, los estudios clínicos prospectivos podrían ayudar a resolver el debate sobre si los adolescentes y adultos jóvenes con LLA deben recibir tandas de tratamiento pediátrico en lugar de adulto.

¿Cuándo se convierte un adulto joven en un adulto de mayor edad?

—Dr. Daniel DeAngelo

Durante una década, los investigadores han sabido que algunos adolescentes y adultos jóvenes con LLA experimentan mejores resultados con los tratamientos pediátricos. Estas observaciones se han realizado a partir de análisis retrospectivos de los estudios clínicos, pero se desconocen las razones de estos resultados.

Un estudio clínico prospectivo, denominado CALGB-10403, podría dar una respuesta. El estudio, patrocinado por el NCI, está evaluando la eficacia y los efectos secundarios de las tandas de tratamiento pediátrico en adolescentes y adultos jóvenes. "Este estudio es importante en vista del debate sobre si los adolescentes y adultos jóvenes pueden tolerar la toxicidad asociada a los tratamientos basados en criterios pediátricos", dijo la doctora Seibel.

También se están realizando estudios clínicos prospectivos en Europa y en el Instituto Oncológico Dana-Farber, donde desde el 2001 el tratamiento pediátrico para la LLA ha sido la terapia estándar para todos los pacientes de 1 a 50 años de edad.

Muchos médicos esperan que los resultados de estos estudios lleven a un consenso sobre cómo tratar la LLA en adolescentes y adultos jóvenes, señaló el doctor Daniel J. DeAngelo, director de la clínica de leucemia en adultos del Dana-Farber, y a quien frecuentemente lo llaman médicos pidiendo consejo sobre cómo tratar a los adultos jóvenes.

"Esta cuestión crea mucha angustia en la comunidad", dijo el doctor DeAngelo, agregando que la Red Nacional Integral del Cáncer (National Comprehensive Cancer Network) está analizando el tema y emitirá una recomendación al respecto.

Cuestiones para la reflexión

Nueva revista dedicada a la oncología de adolescentes y adultos jóvenes

En marzo pasado salió a la luz una nueva revista dedicada a mejorar el tratamiento y la atención de adolescentes y adultos jóvenes en su calidad de pacientes y supervivientes de cáncer. La revista Journal of Adolescent and Young Adult Oncology publicará investigaciones sobre la biología y el tratamiento de estas enfermedades así como aspectos psicosociales y de supervivencia que enfrentan los adolescentes y adultos jóvenes.

Además, la publicación incluirá foros sobre temas controvertidos en esta dinámica área de estudio. Todos los artículos del primer ejemplar se pueden consultar por Internet de forma gratuita (solo están disponibles en inglés).


 

Portada de la revista Journal of Adolescent and Young Adult Oncology

Mientras tanto, el grupo de Dana-Farber está intentando aprender más de la biología de la LLA en adolescentes y adultos jóvenes. El grupo dice que espera poder elaborar pruebas biológicas que identifiquen, al momento del diagnóstico, cuáles adultos jóvenes tienen más probabilidad de responder a las tandas de tratamiento pediátrico de la LLA.

Los investigadores también están considerando algunas cuestiones para la reflexión. "¿Cuándo se convierte un adulto joven en un adulto de mayor edad?" dijo el doctor DeAngelo. "Todavía no tenemos claridad en cuanto a esto".

A medida que en los próximos años surjan respuestas a esta y otras preguntas sobre el cáncer en adolescentes y adultos jóvenes, los investigadores podrán dar a conocer sus resultados en la revista Journal of Adolescent and Young Adult Oncology, dedicada a este grupo de edad.

"Realmente, creo que en los años por venir vamos a demostrar que las características biológicas de estos cánceres son distintas a los de los mismos cánceres que aparecen en otros grupos de edades", dijo el editor de la revista, doctor Leonard Sender, de la Universidad de California, Irvine, y del Instituto Oncológico Hyundai, en el hospital infantil del condado de Orange. "Pero tenemos que hacer nuestro trabajo de investigación científico".

—Edward R. Winstead