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  • Publicación: 17 de agosto de 2010

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La ciencia cambiante de las células madre del cáncer

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Un diagrama que muestra células madre y células progenitoras Las células madre pueden tanto multiplicarse como producir células progenitoras que se diferencian en otros tipos de células más maduras como las células endoteliales. En forma similar, una célula madre del cáncer se cree que se multiplica por sí sola y produce células progenitoras que generan todos los tipos de células que forman un tumor. Haga clic para ampliar.

Durante la última década, la teoría de las células madre del cáncer (CSC) ha generado tanta expectativa y optimismo como tal vez ninguna otra área de investigación del cáncer. Biológicamente, la teoría indica que dichas células son distintas de las otras células que forman el conjunto de un tumor, en el hecho de que se pueden multiplicar por sí solas y producir células progenitoras, de la misma forma en que lo hacen las células madre típicas. La función de la célula progenitora entonces es volver a producir las células tumorales erradicadas por tratamientos como la quimioterapia o la radiación.

Pero a pesar de toda la atención y el gran interés que han suscitado las investigaciones sobre las CSC, los resultados reportados hasta la fecha están muy lejos de ser bien claros, admiten los investigadores. Por ejemplo, la mayoría de los estudios que han identificado células madre del cáncer han usado ensayos de xenoinjertos de ratón y células de tan solo un número pequeño de muestras de tumores humanos, lo que dificulta sacar conclusiones sólidas. Además, otros investigadores no siempre han podido reproducir los resultados iniciales reportados. (Ver recuadro: “Herramientas del campo de investigación de las CSC: marcadores y xenoinjertos”). Asimismo, aunque estas células iniciadoras de tumores, como también se les conoce, se han descrito como una clase poco común, varios estudios han encontrado que el número de células que pueden formar tumores en experimentos con ratones es en realidad bastante grande, lo que parece indicar que las CSC tal vez no pertenezcan a una clase tan privilegiada.

En otras palabras, la idea sobre lo que son las células madre del cáncer y su función en los diferentes tipos de cáncer, parece estar cambiando.

“El modelo de las células madre no ha sido probado adecuadamente en la mayoría de los cánceres”, dijo el doctor Sean Morrison, quien dirige el Centro de Biología de las Células Madres de la Universidad de Michigan. “Creo que existen algunos cánceres que claramente siguen el modelo de las células madre del cáncer... pero esto será más complejo de lo que se ha observado hasta ahora”.

Una idea en evolución

En vez del modelo aleatorio o “estocástico” que predomina en las investigaciones sobre el cáncer, que formula que casi cualquier célula de cáncer tiene el potencial de formar un tumor, el modelo de las células madre del cáncer tiene una organización jerárquica, en la cual la célula madre pluripotente del cáncer es capaz de agrupar todos los componentes del tumor original y está lista para hacerlo.

También se cree, según cierta evidencia experimental, que la pluripotencia de las células madre del cáncer permite que estas células se adapten y resistan la quimioterapia, la radioterapia y hasta las actuales terapias moleculares dirigidas. De ser esto cierto, entonces estos tratamientos podrían no afectar los tumores celulares más mortales, aquellos que pueden llevar a una recidiva al producir un nuevo conjunto de progenitores.

A pesar de numerosos estudios publicados en los últimos 16 años que identificaron las CSC para diferentes cánceres, como el de colon, cerebro, páncreas y mama, el consenso entre los investigadores parece ser que la evidencia más sólida se encuentra en la leucemia mieloide aguda (AML), el cual fue el primer cáncer en el que se descubrió una población de células iniciadoras de tumores, así como para otros cánceres hematológicos.

“La razón por la cual es mucha más contundente la evidencia para los tumores malignos hematológicos se debe a que desde hace 40 a 50 años atrás se están realizando investigaciones sobre hematopoyesis, las cuales se han concentrado profundamente en las células madre”, dijo la doctora Jean Wang, una investigadora de células madre de la Universidad de Toronto. “Mientras que para los tumores sólidos hay menos bases para identificar las jerarquías celulares normales y los marcadores de superficies celulares que identifican poblaciones de células diferentes como las células madre y las progenitoras”.

Aun así, la doctora Wang cree que la existencia de las CSC ha sido lo suficientemente demostrada para los cánceres de mama y cerebro. Sin embargo, advirtió, “no sé si esto se aplica a todos los cánceres. En muchos cánceres parece serlo. Pero la mayoría de los marcadores que tenemos en la actualidad son todavía muy incipientes”.

A pesar de la evidencia de células similares a las CSC en un número creciente de cánceres, la teoría claramente tiene escépticos, quienes señalan problemas como los defectos en los ensayos de xenoinjertos de ratón y la especificidad variable de los marcadores de superficie celular usados para distinguir una célula madre del cáncer de otra que no lo es.

“Todavía siento que es un concepto por demostrar”, dijo la doctora Barbara Vonderhaar, quien, junto con colegas del Centro para la Investigación del Cáncer del NCI, publicó un estudio recientemente en el que se identificó una población de células similares a células madre del cáncer en cáncer de mama receptor de estrógeno negativo. “Ciertamente es una buena idea, pero hasta ahora es solo una hipótesis, todavía no tenemos una prueba definitiva de que existen las células madre del cáncer.

El concepto de las CSC es “un trabajo en evolución”, dijo el doctor William Matsui, de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, cuyo laboratorio estudia el papel de las células madre en los cánceres hematológicos. “Para mí, como médico, el modelo ideal es aquel en el cual se puede encontrar algo que va a funcionar en las personas. Estamos muy lejos de ese punto”.

Estudio de caso: melanoma

Uno de los estudios más conocidos en la bibliografía científica sobre las células madre del cáncer se realizó en el laboratorio del doctor Morrison en el 2008. Estudios anteriores parecían indicar que, de acuerdo con el modelo de las CSC, existía solamente un número bastante escaso de células de tumores de melanoma humano, que al ser inyectadas en ratones con sistemas inmunitarios deprimidos (llamados ratones NOD/SCID), podían formar nuevos tumores.

Pero en un estudio publicado en Nature, el equipo del doctor Morrison cambió un poco el enfoque experimental común: usaron ratones con sistemas inmunitarios mucho más deprimidos que los NOD/SCID y esperaron más tiempo para evaluar el crecimiento tumoral. El resultado: aproximadamente una de cada cuatro células seleccionadas aleatoriamente de una muestra de melanoma humano podía formar un tumor.

Los resultados “dejaron claro que los cálculos de la frecuencia de células tumorales dependen mucho más de los ensayos realizados de lo que pensábamos, dijo el doctor Morrison. Además de factores, como el estado del sistema inmunitario del ratón en los experimentos, continuó, “probablemente existen otras variables que tienen una influencia mucho mayor y que aún no hemos descubierto”. (Cabe anotar que en la leucemia mieloide aguda, el uso de ratones más inmunodeprimidos no aumenta en forma significativa el número de células que pueden formar tumores).

Investigadores de la Universidad de Stanford reportaron a principios de julio en la revista Nature que habían encontrado un marcador, el CD271, que identificaba una cierta población única de células que podrían producir melanoma en ratones altamente inmunodeprimidos; entre un 2,5 por ciento y un 41 por ciento de las células en las muestras de tumores humanos expresaron el marcador. En experimentos adicionales, en los que se usaron ratones similares a los cuales se les injertó piel humana, solo las células tumorales con el marcador podían producir tumores o metástasis en los animales. (En su laboratorio, anotó el doctor Morrison, el mismo marcador no hizo diferencia entre las células formadoras de tumores de las no que no lo eran).

El hecho de que un gran porcentaje de células de los nueve tumores de melanoma humano usadas en el estudio podían originar un tumor refleja varias cosas, escribió el autor principal del estudio, el doctor Andrew Boiko, junto con sus colegas en el artículo en Nature. Entre estas, un proceso de tipo evolutivo que ayuda a la supervivencia de células tumorales que no se diferencian normalmente durante el desarrollo del tumor.

Esto podría significar que la célula madre del cáncer no forma parte necesariamente del tumor original, sino que debido a varios factores o influencias —como la interacción con el sistema inmunitario o la hipoxia— ciertas células tumorales, tal vez muchas de ellas, pueden activar un “programa” similar al de las células madre.

“Creo firmemente que el microambiente, el ‘nicho’ de la célula madre es tan importante como la célula misma”, dijo la doctora Vonderhaar. “No sé si cualquier célula se puede convertir en una CSC, pero hay una jerarquía de células, y algunas podrían ser capaces de cumplir el papel de una célula madre y otras no”.

El campo de estudio de las células madre del cáncer por sí mismo, observó el doctor Matsui, necesita avanzar rápidamente más allá de la simple determinación de si dichas células pueden producir tumores por sí mismas, “y preguntarse, qué otras propiedades podrían tener que contribuirán a los resultados clínicos”. Estas podrían incluir el papel que desempeñan en problemas como la resistencia a fármacos o la metástasis.

En parte, la controversia que suscitan las células madre del cáncer “es algo bueno”, dijo el doctor Matsui, “porque nos fuerza a ser más rigurosos en nuestro trabajo. Mientras más rigurosa sea la investigación, más aplicables a la clínica serán las ideas”.

Carmen Phillips

Herramientas del campo de investigación de las CSC: marcadores y xenoinjertos

Aunque hay varios tipos de experimentos que se pueden usar para identificar posibles CSC, el experimento in vivo funcional con ratones inmunodeprimidos se considera el “patrón de oro” en los ensayos, dijo el doctor Wang.

Muchos de los marcadores usados para identificar las CSC provienen del “estudio de sistemas normales”, explicó el doctor Matsui. En los tumores cerebrales, por ejemplo, las investigaciones iniciales se concentraron en la proteína de la superficie celular CD133, que se había identificado como un marcador de células madre neurales normales. Además de su uso en el cáncer cerebral, la CD133 ha servido para identificar CSC potenciales en el cáncer de colon, mientras que la CD44 se ha utilizado para identificar células madre del cáncer de mama, y el aldehído deshidrogenasa (ALDH), en combinación con otros marcadores, se ha usado para identificar CSC en el cáncer de mama, próstata y páncreas.

Una vez que los investigadores han identificado un marcador o múltiples marcadores de interés, toman una muestra de un tumor humano y la dividen con base en la presencia o ausencia de dichos marcadores.

Las células se inyectan en los ratones en varias áreas para determinar si a los ratones que recibieron las células tumorales potenciales, las que contienen el propuesto marcador de células madre, se les forman tumores, mientras que a los que no recibieron las células tumorales no se les forman. Si el experimento inicial muestra el crecimiento esperado de tumores, se realizan “pases” adicionales de las CSC propuestas, esta vez extraídas de los tumores de los ratones, a otros ratones para establecer con más certeza la capacidad de formación de tumores de las células con el marcador.

También se están usando otros ensayos en modelos animales, incluido el de ratones que han sido diseñados genéticamente para formar ciertos tumores, al igual que un modelo en pez cebra.