In English | En español
¿Prequntas sobre el cáncer?
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer
 Página principal del BoletínArchivoContáctenos
  • Publicación: 14 de septiembre de 2010

Estudio de fármacos tradicionales para quimioterapia a través de una óptica biológica

> Lea el artículo en inglés

En la actualidad, cada vez es más frecuente que la identificación de biomarcadores predictivos —las características biológicas de un tumor que predicen si un fármaco podrá ser eficaz—sea parte de la elaboración de tratamientos contra el cáncer. Esto obedece a que la mayoría de los nuevos fármacos se elaboran para atacar tumores con rasgos moleculares específicos — un marcador biológico de facto—como la sobreexpresión de HER-2 en el cáncer de mama o las mutaciones BRAF en el melanoma.

Pero a medida que la comunidad de investigadores amplía sus conocimientos sobre las bases genéticas del cáncer, se ha vuelto más evidente que la eficacia de algunos fármacos tradicionales para quimioterapia también depende de la configuración genética de los tumores. La identificación de biomarcadores que ayuden a predecir qué pacientes se beneficiarán de estos fármacos tradicionales mejoraría la planificación del tratamiento, evitándoles a algunos pacientes una toxicidad farmacológica que no les brindaría ningún beneficio terapéutico.

Cuando se tiene un fármaco que ya posee un uso generalizado, puede ser difícil retroceder y comenzar a realizar estudios aleatorios en los que este fármaco se deje de administrar.

—Dr. Richard Simon

El estudio idóneo de los biomarcadores predictivos es un estudio clínico con distribución al azar, en el que algunos pacientes reciben el fármaco en cuestión y otros no, habiéndose definido y medido de antemano el biomarcador que se pretende estudiar. Los estudios de esta naturaleza permiten a los investigadores comprender si existe alguna diferencia en la eficacia de un tratamiento, en función de la presencia o ausencia del biomarcador. Sin embargo, “cuando se tiene un fármaco que ya posee un uso generalizado, puede ser muy difícil retroceder y comenzar a realizar estudios aleatorios en los que este fármaco se deje de administrar”, indicó el doctor Richard Simon, jefe de la Subdivisión de Investigación Biométrica de la División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer (DCTD) del NCI.

Una mirada prospectiva de estudios clínicos pasados

Con el fin de eludir la virtual imposibilidad de realizar un estudio aleatorio en el que se retiene la administración de un fármaco aceptado, algunos investigadores han dirigido sus esfuerzos a un tipo de estudio que a veces se conoce como análisis “prospectivo-retrospectivo”, para determinar si algunos biomarcadores específicos pueden predecir la eficacia de fármacos contra el cáncer. En estos estudios, los bioespecímenes almacenados de los participantes de estudios aleatorios del pasado se analizan para el biomarcador específico que se ha seleccionado, con base en experimentos independientes, antes de realizar el análisis prospectivo-retrospectivo.

Cabe destacar que los estudios prospectivos-retrospectivos no deben ser “expediciones de pesca” en los cuales se comparen las diferencias en biomarcadores sin una hipótesis preestablecida, explicó el doctor Simon quien, junto con sus colegas, los doctores Soonmyung Paik y Daniel Hayes, recientemente publicaron recomendaciones en esta materia. Este tipo de estudios a menudo lleva a resultados falsos-positivos que no pueden ser replicados. “Se tiene que hacer un análisis específico”, dijo el doctor Simon.

Mediante estudios prospectivos-retrospectivos bien diseñados, recientemente se demostró que los pacientes con cáncer colorrectal que tienen mutaciones en un gen llamado KRAS no se beneficiarán de fármacos como cetuximab (Erbitux) y panitumumab (Vectibix), dirigidos a la proteína producida por otro gen, el EGFR.

Este tipo de diseño de estudio también se está utilizando para hacer un análisis más minucioso de fármacos tradicionales para quimioterapia. En julio pasado, el doctor Daniel Sargent, profesor de bioestadística y oncología de la Clínica Mayo y sus colegas publicaron un estudio que analizaba un posible biomarcador predictivo que respondiera a fluorouracil (5-FU), un fármaco que durante décadas ha constituido el pilar de la quimioterapia para el cáncer colorrectal.

Su equipo de investigación había utilizado anteriormente un análisis prospectivo-retrospectivo para identificar evidencias de que pacientes con cáncer colorrectal en estadios II y III presentan mecanismos defectuosos en la reparación de errores de la replicación del ADN (dMMR) que no se benefician del tratamiento con 5-FU. Los investigadores sabían de antemano que los pacientes con dMMR tienen mejor pronóstico que aquellos con tumores en el mismo estadio y con mecanismos normales de reparación del ADN.

“Llegamos a un resultado sustentado en información preclínica que podía ser de gran importancia en términos de identificar una cohorte de pacientes con cáncer colorrectal que se no beneficiarían de un tratamiento adicional después de la cirugía”, dijo el doctor Sargent. “Dado que la elección estándar tras la cirugía en pacientes de alto riesgo de recidiva es la quimioterapia basada en 5-FU, consideramos que debíamos generar la mayor evidencia posible—y de la mejor calidad—para ofrecer una recomendación muy sólida a ese respecto”.

Hacia una definición molecular del riesgo

Los investigadores solicitaron la colaboración internacional para obtener muestras biológicas almacenadas de cinco estudios clínicos de fase III en los que se había comparado la quimioterapia con 5-FU, ya sea con levamisole o leucovorin después de la cirugía en pacientes con cáncer colorrectal en fases II y III tratados solo con cirugía. En 457 pacientes se pudo determinar que carecían del gen reparador de errores en la replicación del ADN, 70 de los cuales tenían dMMR.

En general, como en el estudio previo, se determinó que esta quimioterapia no reportaba un beneficio para prevenir la recidiva de la enfermedad en pacientes con dMMR, mientras que el tratamiento basado en 5-FU fue positivo para pacientes con mecanismos normales de reparación del ADN. Este hallazgo también se observó para los pacientes en estadio II y III de la enfermedad que se estudiaron en forma separada, cuando los investigadores combinaron la información del análisis nuevo con la de su análisis anterior.

En cierta medida, la aplicación clínica de estos resultados para pacientes en estadio III de la enfermedad es confusa, explicó el doctor Sargent, por el hecho de que los tratamientos actuales para el cáncer colorrectal en fase III, como FOLFOX, incluyen el fármaco oxaliplatin. “Es posible que al añadir oxaliplatin a 5-FU se podría vencer la resistencia que presentan al 5-FU los pacientes con mecanismos reparadores defectuosos”, explicó.

Pero para los pacientes con enfermedad en estadio II que no han mostrado una respuesta a oxaliplatin, dado el pronóstico generalmente excelente para los pacientes que tienen el mecanismo de reparación defectuoso, “la falta de un beneficio terapéutico basado en 5-FU en pacientes con tumores con dMMR indica que esos pacientes no deberían recibir quimioterapia coadyuvante basada en 5-FU”, concluyeron los autores del estudio.

“La importancia del pronóstico de dMMR ha quedado demostrada de manera convincente en dos grandes estudios adicionales. A la par de esta actual observación sobre la aparente ineficacia del tratamiento en pacientes con dMMR en el estadio II de la enfermedad, resultaría lógico coincidir con Sargent y sus colegas y sugerir que los beneficios definitivos de la quimioterapia son tan reducidos en este grupo de buen pronóstico que no debería ser considerada la quimioterapia coadyuvante”, convinieron los doctores David Kerr y Rachel Midgley, de la Universidad de Oxford, en una nota editorial adjunta.

“Por ahora, el dMMR será probablemente uno de los muchos factores que los pacientes y sus médicos tendrán en cuenta para determinar si se comienza quimioterapia adyuvante para cáncer colorrectal en estadio II”, dijo el doctor Jack Welch, titular de Terapéutica para los Cánceres Gastrointestinal y Neuroendocrino de la DCTD. “Tanto la evaluación de los factores de riesgo biológicos como la decisión fundamentada de los pacientes forman parte del tratamiento actual contra el cáncer colorrectal en estadio II”, dijo el doctor Welch. “Creo que al final llegaremos a una definición molecular completa del riesgo para el estadio II de la enfermedad, y puede ser que haya fármacos además del 5-FU que tengan una toxicidad aceptable y den un refuerzo razonable a grupos bien definidos de población a un riesgo relativamente bajo”, concluyó.

—Sharon Reynolds