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9 de octubre de 2012 • Volumen 4 - Edición 11

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Estudio del genoma sugiere tratamientos para forma de leucemia infantil de alto riesgo

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Ilustración conceptual que muestra análisis genéticos que contribuyen a la creación de fármacos dirigidos. (Ilustración de Joshua Stokes, BMC, St. Jude Children’s Research Hospital)
Las herramientas genómicas pueden ayudar a identificar el fármaco dirigido más adecuado para cada paciente. (Imagen de Joshua Stokes, BMC, St. Jude Children’s Research Hospital)

A través del uso de herramientas genómicas, investigadores han descubierto cambios genéticos asociados a una forma de leucemia recidivante en algunos niños. Los hallazgos, dados a conocer el mes pasado en Cancer Cell, parecen indicar que algunos de estos jóvenes pacientes podrían beneficiarse de fármacos dirigidos que están disponibles, pero que actualmente no se utilizan para tratar esta forma particular de la enfermedad.

El estudio se centró en un subtipo de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) conocida como leucemia linfoblástica aguda similar al cromosoma Filadelfia Los niños que padecen este subtipo tienen un mayor riesgo de recidiva después de recibir la quimioterapia estándar y presentan bajos índices supervivencia prolongada en comparación con otros niños con LLA de alto riesgo.

Desde que se describió este subtipo por primera vez en el 2009 (ver aquí y aquí), los investigadores han identificado cambios genéticos que podrían explicar aproximadamente la mitad de estos casos. Con base en este estudio, un equipo dirigido por el doctor Charles Mullighan, del St. Jude Children’s Research Hospital, analizó el ARN de 15 pacientes que tenían el subtipo de la enfermedad y secuenciaron los genomas de dos de estos pacientes.

Los resultados, dijo el doctor Mullighan, fueron "impresionantes". Su equipo encontró un conjunto diverso de anomalías genéticas relacionadas con el cáncer, entre las cuales se encontraron mutaciones del ADN y reordenamientos cromosómicos. Sin embargo, los efectos biológicos de estos cambios estaban concentrados principalmente en dos vías de señalización que participan en el crecimiento y la proliferación celulares.

Uso de los medicamentos disponibles 

"Hemos encontrado una amplia gama de genes de fusión, pero que convergen en una cantidad limitada de vías", dijo la doctora Kathryn Roberts, del St. Jude, quien fue una de las autoras del estudio. Entre las vías se encontraron las proteínas ABL1, PDGFRB y JAK2, las cuales participan en el crecimiento celular.

En el laboratorio, varios fármacos que inhiben las señales promotoras del crecimiento a través de estas vías, entre ellos el imatinib (Gleevec), el dasatinib (Sprycel) y el ruxolitinib (Jakafi), mostraron tener efectos anticanceroso contra modelos de LLA similares al cromosoma Filadelfia.

"Estos hallazgos son importantes porque con frecuencia estos niños experimentan resultados precarios", dijo el doctor Mullighan. Futuros estudios podrían determinar si los pacientes con mutaciones que afectan estas vías podrían ser candidatos a recibir fármacos dirigidos además de la quimioterapia, añadió.

En general, en los niños con LLA de alto riesgo la posibilidad de curación con tratamientos estándar es más del 80 por ciento, pero solamente cerca de 60 por ciento de los niños con LLA similar al cromosoma Filadelfia siguen vivos y sin cáncer después de 5 años. Este subtipo, que agrupa a cerca del 15 por ciento de los casos de LLA infantil, muestra patrones de actividad genética similar a la actividad de la LLA positiva al cromosoma Filadelfia, pero el gen de fusión BCR-ABL1 está ausente.

Se necesitan mejores pruebas diagnósticas

Los nuevos resultados provienen de la iniciativa TARGET, un proyecto auspiciado por el NCI que reúne a expertos en cáncer infantil y análisis del genoma y tiene como objetivo identificar las alteraciones genéticas en las cuales se podría actuar con terapias existentes o terapias nuevas.

"Estos son exactamente el tipo de resultados que se esperaban de esta iniciativa", dijo el doctor Malcolm Smith, del Programa de Evaluación de Terapias Oncológicas del NCI y líder de la iniciativa TARGET por parte del NCI.

Doctor Charles Mullighan (Foto de Joshua Stokes, BMC, St. Jude Children’s Research Hospital)
El doctor Charles Mullighan y su equipo mostraron que los pacientes con una forma de leucemia de alto riesgo podrían beneficiarse de las terapias dirigidas existentes. (Ilustración de Joshua Stokes, BMC, St. Jude Children’s Research Hospital)

"En este momento existen ejemplos anecdóticos que ilustran la manera como estos resultados podrían traducirse en aplicaciones más amplias", añadió el doctor Smith. Entre los retos del futuro se encuentran el mejoramiento de las pruebas diagnósticas para detectar alteraciones moleculares específicas y el diseño de tratamientos adecuados para cada alteración, señaló.

En el St. Jude, la doctora Roberts está investigando dos métodos para la detección de este subtipo de LLA en el momento del diagnóstico. Una estrategia es determinar el perfil de las vías activas en las células de la leucemia, y el otro es buscar patrones particulares de la actividad genética.

Estas pruebas podrían servir para hacer una evaluación inicial de la LLA similar al cromosoma Filadelfia, seguida de pruebas para la detección de alteraciones genéticas específicas asociadas a la enfermedad, según dijo la doctora Christine Harrison, de la Universidad de Newcastle en el Reino Unido, quien escribió la nota editorial adjunta.

La doctora Harrison elogió el estudio por ofrecer "una definición genómica integral" de la LLA similar al cromosoma Filadelfia, la cual muestra que es una enfermedad con alteraciones genéticas particulares que afectan una serie de proteínas que participan en el crecimiento celular.

El trabajo también muestra la manera como los investigadores oncológicos están utilizando cada vez más las herramientas genómicas, anotó el coautor del estudio, doctor Stephen Hunger, de la Universidad de Colorado, quien es también presidente del Comité de la Enfermedad LLA del Grupo de Oncología Pediátrica (Children's Oncology Group).

"El primer paso consiste en identificar las anomalías que promueven la aparición de un tipo de cáncer particular", explicó. "Luego se usan terapias dirigidas a las anomalías, bien sea solas o con quimioterapia, para mejorar el desenlace en los pacientes, con la menor cantidad posible de efectos secundarios.

El doctor Smith añadió que "ya se conocen los agentes dirigidos para algunas de las alteraciones moleculares en la LLA similar al cromosoma Filadelfia, pero deberán ser identificados para otras.

El doctor Mullighan también considera que es necesario seguir investigando el subtipo LLA similar al cromosoma Filadelfia. Cuando su equipo amplió su análisis para incluir muestras de más de 400 pacientes, se desconocían las lesiones críticas en cerca de 20 por ciento de los casos.

"Necesitamos saber cuáles son los cambios, y ningún método por sí solo detectará todas las alteraciones genéticas", dijo.

El conocimiento que se alcanzó al estudiar la enfermedad LLA similar al cromosoma Filadelfia en niños podría ser útil tanto en los adolescentes como en los adultos. Se piensa que este subtipo es más común en edades más avanzadas, y el  pronóstico también podría empeorar con la edad.

Desde que se publicó el estudio, se han comunicado con el doctor Mullighan médicos que quieren saber si sus pacientes con LLA podrían ser candidatos para el nuevo método. Para los autores del estudio, esto realza la importancia de crear exámenes clínicamente acreditados.

"Verdaderamente necesitamos crear pruebas diagnósticas que nos permitan identificar a estos pacientes en el momento del diagnóstico y aplicarles la terapia dirigida más adecuada", dijo la doctora Roberts.

—Edward R. Winstead

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