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11 de octubre de 2011 • Volumen 3 - Edición 11

La FDA aprueba nuevos fármacos para tratar cánceres de piel, sangre y pulmón

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Un médico señalando un tumor en una imagen de tóraxLa FDA aprobó recientemente tres nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer, incluido uno para el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En las últimas 2 semanas de agosto, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. aprobó tres nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer: vemurafenib (Zelboraf), para pacientes con melanoma metastásico o irresecable cuyos tumores albergan una mutación genética específica en el gen BRAF; brentuximab vedotina (Adcetris), para ciertos pacientes con linfoma de Hodgkin y linfoma anaplásico de células grandes; y crizotinib (Xalkori), para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico o localmente avanzado cuyos tumores presentan gen de fusión originado por un desplazamiento cromosómico relacionado con el gen ALK.

Los tres fármacos fueron aprobados con significativa antelación al plazo previsto destinado para su evaluación. En comparación, la agencia había aprobado solo seis nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer entre principios del 2010 y la semana del 15 de agosto del 2011.

Vemurafenib (Zelboraf)

Indicación: Para pacientes con melanoma metastásico o inoperable cuyos tumores presentan una mutación genética denominada BRAF V600E. Aprobado con una prueba diagnóstica de acompañamiento, la prueba cobas 4800 BRAF V600E Mutation Test.

Aprobación: Se basó en los resultados de un estudio clínico de fase III de 675 pacientes con melanoma avanzado y la mutación BRAF V600E que no habían recibido tratamiento previo. Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria para recibir vemurafenib o dacarbazina. Se identificaron respuestas objetivas en casi la mitad de los pacientes tratados con vemurafenib, pero solo en un 6 por ciento de los pacientes tratados con dacarbazina.

No se ha alcanzado la mediana de supervivencia de pacientes tratados con vemurafenib, mientras que la mediana de supervivencia de quienes recibieron dacarbizine fue de 8 meses.

Posibles efectos secundarios: Erupciones cutáneas, fatiga, dolores articulares y carcinoma de células escamosas cutáneo, que los investigadores indicaron se puede tratar quirúrgicamente de manera eficaz.

Las aprobaciones tienen algunos aspectos en común. Crizotinib y brentuximab, por ejemplo, recibieron aprobaciones aceleradas; esto significa que fueron aprobados porque los estudios clínicos indicaron mejoras en los criterios indirectos de valoración como la respuesta tumoral, la cual tiene una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico. Ambos fármacos deben ser evaluados en estudios clínicos de confirmación para verificar su seguridad y eficacia clínica.

A su vez, crizotinib y vemurafenib fueron aprobados con pruebas de diagnóstico de acompañamiento para cada uno de los fármacos. Estas pruebas acompañantes se usan para identificar los pacientes que más probablemente podrían beneficiarse de los fármacos, basándose en la presencia de una anomalía genética específica u otro marcador molecular.

Los tres fármacos tienen también otra importante característica en común, recalcó el doctor Richard Pazdur, director de la Oficina de Productos Farmacéuticos Oncológicos del Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos de la FDA. "Todos parecen arrojar un resultado más favorable del análisis de riesgos y beneficios que el de los fármacos quimioterapéuticos convencionales". La proporción más favorable entre el riesgo y el beneficio "refleja una verdadera comprensión de los procesos biológicos de la enfermedad".

Si bien atacar directamente las anomalías genéticas específicas no es un nuevo enfoque terapéutico, el mayor conocimiento de los procesos biológicos subyacentes en varios tipos de cáncer significa que "existen más blancos por atacar, y los investigadores comprenden más cabalmente cómo actuar sobre esos blancos y cuáles son las ramificaciones si lo hacen", explicó el doctor Jeff Allen, director ejecutivo del Friends of Cancer Research, una organización de apoyo que promueve la colaboración en las investigaciones. "Es muy alentador ver cómo todo esto deriva en beneficios clínicos cada vez con mayor frecuencia".

Además, los tres fármacos han demostrado o indicado fuertemente que son eficaces para enfermedades en las que ha sido difícil encontrar tratamientos efectivos. Brentuximab, por ejemplo, es el primer fármaco aprobado para el tratamiento del linfoma de Hodgkin en 30 años.

Un enfoque refinado

El doctor Paul Bunn, experto en cáncer pulmonar del Centro Médico de la Universidad de Colorado, manifestó en una rueda de prensa sobre la crizotinib que el fármaco representa "un nuevo paradigma en el desarrollo de fármacos, según el cual una fracción pequeña pero bien definida de personas, recibe un fármaco bien definido".

Lo mismo sucede con el vemurafenib. La FDA basó la aprobación de los dos fármacos en estudios clínicos con pacientes que tenían las anomalías moleculares sobre las que actúan estos fármacos.

Brentuximab vedotina (Adcetris)

Indicación: Para pacientes con linfoma de Hodgkin, la aprobación abarca el uso de brentuximab en aquellos pacientes cuya enfermedad ha evolucionado después de recibir un trasplante autólogo de células madre o luego de dos rondas de quimioterapia en pacientes que no reúnen los requisitos para un trasplante de células madre. Para tratar el linfoma anaplásico de células grandes (LACG), el fármaco está aprobado para pacientes cuya enfermedad ha evolucionado luego de un ciclo de quimioterapia.

Aprobación: Para tratar el linfoma de Hodgkin, se basó en los resultados de un estudio clínico de fase II de un solo grupo de 102 pacientes. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes tuvo una respuesta objetiva y un tercio tuvo una respuesta completa. El índice estimado de supervivencia a 1 año fue del 88 por ciento.

Para tratar el LACG, se basó en los resultados de un estudio clínico de un solo grupo de 58 pacientes con enfermedad recidivante después del tratamiento o que nunca respondieron al tratamiento de primera línea. En ese estudio clínico, el 86 por ciento de los pacientes tuvo una respuesta objetiva y el 57 por ciento tuvo una respuesta completa.

Posibles efectos secundarios: neutropenia, neuropatía periférica, cansancio, náusea, diarrea.

En el caso del crizotinib, solo del 3 al 5 por ciento de los pacientes con NSCLC tienen el desplazamiento del ALK. (Sin embargo, un estudio reciente indica que hasta un 8 por ciento de pacientes con NSCLC de tipo adenocarcinoma podría tener el desplazamiento). Si bien el porcentaje de pacientes con el desplazamiento es reducido, un número anual de hasta 16 000 pacientes con NSCLC podrían ser candidatos para recibir el fármaco, expresó el doctor Mark Kris del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering durante la rueda de prensa.

El subgrupo de pacientes con melanoma que son candidatos para el vemurafenib es sustancialmente mayor; casi la mitad de pacientes con melanoma metastásico alberga una mutación en el BRAF.

Un subgrupo de pacientes de tales dimensiones que son candidatos para una nueva terapia personalizada a nivel molecular será, probablemente, una excepción a la regla, manifestó la doctora Razelle Kurzrock, directora del Departamento de Investigación de Tratamientos Oncológicos del Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas.

Para cánceres comunes como el de pulmón, añadió la doctora Kurzrock, es muy improbable encontrar un alto porcentaje de pacientes portadores de una alteración genética específica. "Es posible que los cánceres comunes lo sean aún más debido a que existe una mayor cantidad de vías de presentación de la enfermedad, en comparación con los cánceres menos comunes o de más rara ocurrencia", dijo.

Si se hubiera elaborado el crizotinib de una manera más tradicional, con estudios clínicos que incluyeran a cualquier paciente con NSCLC y no solo aquellos con desplazamiento en el ALK, dijo la doctora Kurzrock, el fármaco podría haber sido abandonado debido a índices de respuesta insuficientes.

Acompañantes esenciales

Cuando un marcador identifica claramente a un subgrupo de pacientes que pueden beneficiarse de un fármaco, "las compañías se han vuelto muy proactivas en el desarrollo de procedimientos de diagnóstico acompañantes", dijo la doctora Helen Chen de la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico del NCI.
De hecho, desde las primeras etapas del proceso de fabricación de vemurafenib y crizotinib, las compañías farmacéuticas Pfizer y Plexxikon comenzaron a trabajar con compañías de diagnóstico para crear pruebas que identificaran a los participantes adecuados para los estudios clínicos.

"Ha habido una gran preocupación en la comunidad oncológica acerca de la dificultad para elaborar procesos diagnósticos al mismo tiempo que los fármacos", dijo el doctor Pazdur. "Estos son excelentes ejemplos de que sí puede hacerse... De manera simultánea, se puede crear una prueba diagnóstica in vitro con el fármaco y avanzar en el proceso de aprobación con gran facilidad".

Creced y multiplicaos

Crizontinib (Xalkori)

Indicación: Para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o avanzado (NSCLC) cuyos tumores tienen el gen de fusión ALK. Aprobado con una prueba diagnóstica de acompañamiento, el Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit.

Aprobación: Se basó en dos estudios de un solo grupo que inscribió a 255 pacientes con NSCLC avanzado positivo para ALK. La mayoría de los pacientes había recibido quimioterapia.

El índice de respuesta objetiva en los dos estudios fue del 50 y del 61 por ciento, respectivamente, con duraciones de respuesta (periodo sin recrecimiento del tumor) de 42 y 48 semanas, respectivamente.

Posibles efectos secundarios: Náuseas, diarrea, vómitos y trastornos visuales, como visión borrosa y alteraciones del campo visual.

El rápido desarrollo y la aprobación de estos fármacos puede tener un efecto multiplicador. La doctora Kurzrock considera que la aprobación de crizotinib es especialmente significativa. "Brinda un incentivo real para buscar a estos pequeños subgrupos de pacientes, porque ahora se ha demostrado que puede tener beneficios".

También puede acelerar el avance continuo de los fármacos aprobados. Ya se está evaluando brentuximab en pacientes con linfoma de Hodgkin en estadios iniciales, así como con linfoma no Hodgkin positivo para CD30. A su vez, vemurafenib será evaluado en estudios clínicos en combinación con un fármaco de reciente aprobación para el melanoma avanzado, el fármaco de inmunoterapia ipilimumab (Yervoy).

Los tres fármacos ya están ayudando a pacientes, si se tiene en cuenta que hay muchos de ellos que han mostrado una desaparición completa de sus tumores, al menos por un tiempo, durante los estudios clínicos que llevaron a estas aprobaciones.

Jeff Wigbels recibió su primera dosis de crizotinib el pasado mes de octubre. El cáncer de pulmón se había diseminado a varios sitios en su organismo, incluida la garganta. Tenía que alimentarse a través de una sonda, explicó durante la rueda de prensa con motivo de la aprobación del fármaco.

Una semana después de la primera dosis, vinieron a visitarlo unos amigos y ordenaron pizza. Él pudo comerla.

"Fue una experiencia increíble para mí que el fármaco actuara de manera tan rápida", manifestó.

Carmen Phillips

El precio del éxito

La aprobación de estos tres nuevos fármacos, y otros fármacos para el tratamiento del cáncer durante el pasado año ha generado sumo interés. Pero también existe una preocupación creciente por su alto costo. Crizotinib, por ejemplo, cuesta USD$9 600 por mes. Brentuximab cuesta USD$13 500 por dosis. El precio del vemurafenib y del iplimumab, otro fármaco para el tratamiento del melanoma, es aproximadamente el mismo que el del sipuleucel-T (Provenge), el cual fue aprobado el año pasado para tratar el cáncer de próstata metastásico. El costo de un año de tratamiento con muchos de estos fármacos es de USD$100 000 o más.

Pfizer, Roche (quien tiene los derechos de producción y distribución de vemurafenib) y Seattle Genetics han creado programas de asistencia a pacientes con el fin de ayudar a cubrir el costo de los fármacos para quienes no tienen seguro o si el que tienen es insuficiente.

La información disponible indica que este tipo de ayuda es necesaria. Un estudio publicado a principios del año encontró que en la medida en que aumentó el copago del paciente para la compra de fármacos para el tratamiento del cáncer, así mismo disminuyó la probabilidad de que los pacientes siquiera surtieran inicialmente la receta del médico.

Además de la carga individual para los pacientes por los altos costos de los fármacos, los costos aumentan para toda la sociedad. Un estudio reciente del NCI estimó que los estadounidenses gastaron USD$125 mil millones en tratamientos para el cáncer en el 2010 y de acuerdo con las proyecciones de los autores, los costos podrían alcanzar aproximadamente USD$180 mil millones para el 2020.

Numerosos factores influyen en los precios de los fármacos, entre ellos los problemas bien documentados de la creación y la aprobación regulatoria. Cuando es posible limitar estudios clínicos al uso de grupos más pequeños de pacientes cuyos tumores presentan marcadores moleculares específicos, se puede disminuir los costos de desarrollo, lo que podría derivar en precios más bajos, dijo la doctora Kurzrock. Pero no tenemos la certeza de que así sucederá.

Desde una perspectiva poblacional, los fármacos que pueden dirigirse con tal precisión podrían ofrecer ahorros potenciales, remarcó el doctor Allen. En los casos de fármacos como vemurafenib y crizotinib, dijo, "ahorraremos dinero al no administrárselos a pacientes que sabemos que no se beneficiarán".