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11 de octubre de 2011 • Volumen 3 - Edición 11

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Cómplices en la mirilla: las células inmunitarias que ayudan a los tumores son el blanco del ataque

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Los investigadores del cáncer están ampliando cada vez más su radio investigación más allá de las células cancerosas malignas a fin de incluir otros actores tanto dentro como cerca de los tumores, en lo que a menudo se conoce como microambiente tumoral. Muchos de estos estudios han apuntado hacia una célula inmunitaria versátil, el macrófago, como cómplice frecuente del tumor.

Los macrófagos que se encuentran dentro y alrededor de los tumores, a menudo denominados macrófagos asociados al tumor (TAM), pueden ayudar a combatir el cáncer matando las células tumorales y llamando a los grandes soldados del sistema inmunitario, las células T asesinas, para que ayuden a eliminar las células malignas del organismo.

Sin embargo, las pruebas que se han venido acumulando a partir de estudios realizados en estirpes celulares cancerosas y modelos animales de diferentes tipos de cáncer indican que, muy a menudo, los TAM ayudan a los tumores de muchas maneras y en numerosos puntos, desde la primera aparición de una masa maligna hasta la formación de la metástasis.

Los datos de estudios en humanos son mucho más limitados, sin embargo, confirman en gran medida los datos de las estirpes celulares y los modelos animales a través de estudios que sistemáticamente indican que existe una relación entre niveles elevados de TAM y un mal pronóstico. Los investigadores que trabajan en esta área creen que los TAM no solamente puede que sean marcadores pronósticos valiosos que pueden ayudar a seleccionar una terapia, sino que son un nuevo blanco importante en la lucha contra los tumores.

El concepto, según el doctor Jeffrey Pollard del Centro Oncológico Albert Einstein de la Universidad de Yeshiva, es sencillo. "Necesitamos hacer algo más que solo atacar la células tumorales", afirmó. "Necesitamos también atacar el andamiaje a fin de retirar las bases que sustentan las células cancerosas".

Tres imágenes del pulmón de un ratón en las cuales puede apreciarse una célula tumoral escapando de la vasculatura y formando un tumor en racimo, y macrófagos asociados al tumor reunidos alrededor de las células tumorales a medida que comienzan a proliferar más allá de la vasculatura. Estas imágenes del pulmón de un ratón muestran una célula cancerosa escapando de la vasculatura (en rojo) y formando un tumor en racimo (azul). En el panel final, los macrófagos asociados al tumor (verde) se reúnen alrededor de las células tumorales a medida que comienzan a proliferarse más allá de la vasculatura.

Diversidad de TAM

Más recientemente, los investigadores han venido estudiando los TAM de manera más minuciosa a fin de indagar sobre lo que hacen estas células inmunitarias dentro y alrededor del tumor y cómo lo hacen. Por ejemplo, ha quedado claro que subtipos específicos de macrófagos hacen el trabajo pesado que los tumores necesitan del medio que los rodea para sobrevivir y desarrollarse, como suprimir la repuesta inmunitaria o permitir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

"Los macrófagos son muy plásticos", explicó la doctora Johanna Joyce del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, cuyos trabajos de investigación se centran en el microambiente tumoral. Las funciones que realizan los TAM, continuó la doctora Joyce, pueden variar enormemente dependiendo de los marcadores moleculares que expresan, las señales que reciben del tumor mismo y de otros elementos del microambiente y su ubicación, por ejemplo, en el centro sin oxígeno o en el "frente de invasión" de un tumor.

Aún cuando se han hecho grandes avances en este campo, previene la doctora Joyce, "apenas estamos raspando la superficie de lo que entendemos sobre estas células".

A menudo los macrófagos se dividen en dos subtipos: M1, o macrófagos "clásicamente activados", que hacen cosas como ayudar a curar heridas y dar antígenos a las células T asesinas, y M2, o macrófagos "activados alternativamente", los cuales pueden promover el crecimiento del tumor y la metástasis.
Probablemente ese sistema de clasificación sea muy simplista, explicó el doctor Pollard, quien ha estudiado el microambiente tumoral por más de dos décadas. "Creo que puede cegar a las personas y evitar que vean la complejidad de la respuesta de los macrófagos," dijo. Por ejemplo, en modelos en ratones de cáncer de mama, el laboratorio del doctor Pollard ha identificado al menos seis subtipos diferentes de macrófagos.

La clasificación M1 / M2 se basa primeramente en la diferenciación de los macrófagos en el cultivo de tejidos, explicó la doctora Lisa Coussens de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).

"Uno ni siquiera ve todo un tumor poblado por solo una especie de macrófagos", dijo. "Uno ve un amplio espectro de fenotipos de macrófagos". En gran parte, el microambiente inmunitario que rodea un tumor dado determina los tipos de macrófagos que predominan en el mismo, añadió la doctora Coussens, como por ejemplo la presencia de diferentes tipos de células T cooperadoras.

A través de un subsidio, los doctores Pollard y Coussens están haciendo un trabajo de investigación conjunto para identificar los marcadores o los patrones de los marcadores que identifican más claramente los subtipos de TAM que están asociados a las diferentes actividades pro y anti tumorales, hizo notar la doctora Coussens.

Cómplices en el crimen

Mientras tanto, los estudios han empezado a revelar la relación de dependencia mutua que existe entre las células tumorales y los macrófagos.

Por ejemplo, mediante un modelo en ratones de cáncer de mama metastásico, el doctor Pollard y sus colegas mostraron recientemente la manera como los macrófagos pueden promover la metástasis. Estos investigadores descubrieron que las células tumorales que habían viajado a los vasos sanguíneos alrededor de los pulmones secretaban una quimiocina (una seudo proteína que atrae y moviliza las células inmunitarias) llamada CCL2 (conocida también como MCP-1).

Esta acción a su vez atraía los macrófagos hacia las células tumorales y en ese punto los macrófagos secretaban un factor de crecimiento denominado FCEV, el cual provocaba fugas en los vasos sanguíneos, lo que permitía que las células tumorales entraran a los pulmones.

Los TAM también han estado asociados a la recurrencia de la enfermedad. En un estudio mediante un modelo en ratones del glioblastoma multiforme (GBM), el doctor Martin Brown y sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford descubrieron que los tumores que inicialmente se habían reducido luego de la radioterapia crecían nuevamente debido en parte a los macrófagos y células similares que eran reclutados y llevados al sitio del tumor. Este reclutamiento era inducido en gran parte por una quimiocina denominada SDF-1 (o CXCL12) que producen las células tumorales.

La SDF-1 "no es estimulada por la radiación misma sino por el producto de la radiación", afirmó el doctor Brown. Conforme se reduce el tumor, disminuye su suministro de sangre y pierde oxígeno, al igual que el tejido en una herida, lo que da lugar a una cadena de eventos que comienza con la producción de la proteína HIF-1. Esto, a su vez, induce la producción de la SDF-1, la cual moviliza las células precursoras de los macrófagos desde la médula ósea hasta el interior del tumor. Una vez dentro del tumor, explicó el doctor Brown, los macrófagos son retenidos o "capturados" por otra proteína, la CXCR4.

 Subtipos específicos de macrófagos hacen el trabajo pesado que los tumores necesitan del medio que los rodea para sobrevivir y desarrollarse, como suprimir la repuesta inmunitaria o permitir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

El doctor Brown afirmó que gran parte de su trabajo parece indicar que "lo que hacen los macrófagos, luego de la radioterapia, es promover el suministro de sangre y propiciar la angiogénesis y la vasculatura".

¿Hacia el cuidado clínico?

La investigación de los TAM aún no ha tenido ningún efecto en el cuidado del paciente, pero ha comenzado a moverse en esa dirección.

Por ejemplo, varios estudios recientes parecen indicar con firmeza que los niveles de TAM pueden utilizarse como marcadores pronósticos. El exceso de TAM se ha asociado a resultados negativos en una creciente lista de tipos de cáncer, entre ellos, el cáncer de mama, de la tiroides, del hígado, y del pulmón, el glioma, el melanoma y varios tipos de cáncer sanguíneo.

A manera de ejemplo, un estudio publicado el año pasado en la revista New England Journal of Medicine (NEJM) descubrió que en muestras de tumores de pacientes con linfoma de Hodgkin, los niveles más altos de TAM, identificados por la expresión del marcador CD68, estuvieron asociados a resultados malos en el paciente. De hecho, no se presentaron muertes relacionadas con linfoma en pacientes que tenían una enfermedad en estadio limitado y bajos niveles de TAM. Y cuando no funcionó el tratamiento inicial, lo cual ocurre en aproximadamente 20% de los pacientes, la terapia de segunda línea con trasplante de células madres tuvo mucha más probabilidad de ser exitosa en pacientes con niveles bajos de TAM que en aquellos con niveles altos.

"Creo que contamos ahora con pruebas contundentes de que la cantidad de TAM en las biopsias de los tejidos es un marcador pronóstico valioso del linfoma de Hodgkin", dijo el doctor Christian Steidl de la British Columbia Cancer Agency, el primer autor del estudio publicado en la revista NEJM.

Más de 10 estudios han confirmado que los altos niveles de TAM están relacionados con resultados malos del tratamiento primario y una supervivencia general baja en los casos de linfoma de Hodgkin, añadió. "El paso siguiente sería incorporar esta información a los estudios clínicos y hacer un análisis prospectivo a fin de establecer pruebas de que mejora el control del paciente", dijo.

En otro estudio publicado a principios de este año, la doctora Coussens y sus colegas determinaron que los resultados en pacientes con cáncer de mama cuyas muestras de tumor tenían lo que ellos llaman una "firma inmunitaria" específica (niveles altos de TAM, identificados con CD68), y bajos niveles de otra célula inmunitaria, las células T asesinas, fueron peores que en pacientes con niveles de TAM bajos y niveles altos de células T asesinas y cooperadoras. La presencia de la firma inmunitaria estuvo asociada más fuertemente a resultados en mujeres cuyos tumores se clasificaron como HER2-positivo o tipo basal/triple negativo, dos subtipos de cáncer de mama de gran malignidad.

En el mismo estudio y trabajando con un modelo en ratones de cáncer de mama, los investigadores encontraron que un fármaco en fase de investigación clínica denominado PLX3397 inhibe el reclutamiento de los macrófagos por la citocina factor estimulador de colonias 1 (que cuando tienen niveles elevados están asociados a resultados malos en los casos de cáncer de mama), lo cual reduce la expansión del cáncer hacia los pulmones y aumenta la supervivencia.

La doctora Coussens tiene un subsidio de la organización Susan G. Komen for the Cure, conjuntamente con las doctoras Shelley Hwang y Hope Rugo de UCSF, para seguir ampliando este trabajo y, entre otras cosas, realizar en diversos lugares estudios clínicos de fase I/II en mujeres con cáncer de mama triple negativo que ha reaparecido después del tratamiento. Con el estudio clínico y otros estudios relacionados, la doctora Coussens espera validar la firma inmunitaria basada en los TAM y evaluar la seguridad y la eficacia potencial del PLX3397 en combinación con la quimioterapia.

Los resultados de los estudios que recientemente llevaron a cabo los doctores Pollard y Brown también utilizaron agentes que tienen los TAM como objetivo y muestran que estos agentes podrían reducir la recidiva y mejorar la supervivencia en los ratones. Los mismos doctores afirmaron que las pruebas de estos agentes en estudios en seres humanos puede que no estén muy lejos.

Si se demuestra que estas terapias son eficaces en los seres humanos, en algunos casos puede que se deba al hecho de que se trata sencillamente de que están matando macrófagos. En otros casos, puede que se deba a que están agotando ciertas poblaciones de macrófagos que ayudan al tumor, esencialmente "reprogramando" el microambiente tumoral de manera que pueda mejorar la eficiencia de otras terapias y las defensas naturales del organismo, dijo la doctora Coussens.

"¡Se trata de una biología muy nueva!” continuó. "De veras creo que al apoyar este tipo de investigación, podremos mejorar las respuestas clínicas en el futuro".

Carmen Phillips

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