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  • Publicación: 12 de octubre de 2010

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Fármaco contra el melanoma se muestra prometedor en ensayos clínicos iniciales

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Exploración con TEP de un paciente con melanoma avanzado en imagen de referencia y 2 semanas después del tratamiento con PLX4032.Exploración con TEP de un paciente con melanoma avanzado en imagen de referencia (izquierda) y después de 2 semanas de tratamiento con PLX4032 (derecha). Cortesía de Nature

La gran mayoría de los pacientes con melanoma avanzado que recibieron un fármaco experimental contra el melanoma denominado PLX4032, reaccionaron al tratamiento en un ensayo de fase I, anunciaron investigadores en agosto. El fármaco actúa sobre una alteración genética común en los tumores de melanoma y 26 de 32 pacientes (81 por ciento) tratados con la dosis recomendada en la fase II presentaron una respuesta parcial o completa. Los tumores de algunos pacientes incluso desaparecieron, al menos temporalmente.

“Las respuestas a este fármaco son claramente distintas que las que han producido otros fármacos para el melanoma”, dijo el doctor Keith Flaherty, del Hospital General de Massachusetts (MGH), quien codirigió el estudio multicéntrico. “Algunos pacientes están obteniendo reacciones considerablemente duraderas que superan ampliamente lo que se había logrado en los tratamientos anteriores”.

Se trata de una tableta que principalmente bloquea las señales que fomentan el crecimiento causado por una mutación en un gen llamado BRAF. Con base en los resultados del estudio, dados a conocer el 26 de agosto en la revista New England Journal of Medicine (NEJM), los investigadores pusieron en marcha un ensayo de fase III para determinar si el fármaco puede mejorar la supervivencia de pacientes cuyos tumores albergan la mutación genética conocida como V600E.

“Era necesario llevar a cabo el estudio para determinar si efectivamente el fármaco altera de manera profunda la evolución natural de la enfermedad”, observó el doctor Flaherty. Pese a que el melanoma es tratable cuando se detecta de manera temprana, el cáncer a menudo causa la muerte en el lapso de un año una vez que se disemina a otras partes del cuerpo. Solo del 10 al 20 por ciento de los pacientes con melanoma avanzado reaccionan a los fármacos aprobados por la FDA.

Los pacientes del ensayo de fase I presentaban cánceres avanzados pese a que anteriormente recibieron uno o más tratamientos y, para algunos, las opciones terapéuticas se estaban agotando. En una cohorte ampliada de 32 pacientes portadores de la mutación genética V600E, la mediana del tiempo de la reacción inicial al PLX4032 hasta la evolución de la enfermedad fue de más de 7 meses y los pacientes con la respuesta más prolongada han tomado el fármaco durante unos 2 años aproximadamente.

“Estos resultados representan un gran avance y demuestran el principio de que el tratamiento contra el melanoma metastásico puede ser individualizado para un porcentaje considerable de pacientes”, apuntaron los doctores Kieran S.M. Smalley y Vernon K. Sondak, del Instituto de Investigación y Centro Oncológico H. Lee Moffitt, en un editorial adjunto. “En la última década, se han dado grandes pasos para descubrir la biología particular del melanoma y la inversión realizada en las investigaciones está dando frutos”, señalaron.

Terapias dirigidas

En el 2002, los investigadores descubrieron que aproximadamente la mitad de los melanomas humanos albergan la mutación V600E en el BRAF que activa el gen. Como resultado, se ensayó un inhibidor inespecífico de BRAF llamado sorafenib (Nexavar) en el tratamiento de la enfermedad, pero los resultados no fueron alentadores. Mientras tanto, en un puñado de casos de melanoma se identificaron mutaciones activantes en un gen llamado KIT, y en los estudios se observó que el tratamiento con imatinib llevó a una remisión tumoral en estos pacientes.

También en publicaciones científicas: descubrimiento y desarrollo de PLX4032

En un estudio publicado en septiembre en la edición electrónica de la revista Nature, los investigadores describen el descubrimiento y el desarrollo del fármaco antimelanoma  PLX4032. El doctor Gideon Bollag, de Plexxikon, y sus colegas revelan la estructura química del fármaco y describen la farmacodinamia de PLX4032. Los autores hacen una exposición detallada de los esfuerzos para determinar las dosis adecuadas, como la reformulación del fármaco para permitir que los pacientes recibieran los altos niveles necesarios para obtener una respuesta clínica.

El editorial predijo que, en un futuro, es probable que a los pacientes con melanoma metastásico se les hagan pruebas de detección de mutaciones en genes clave antes de comenzar su tratamiento. (Esto ya se realiza para el BRAF). Se necesitan más estudios para saber por qué algunos pacientes con la mutación V600E no reaccionaron al fármaco y por qué algunos generaron resistencia, observaron los doctores Smalley y Sondak.

En la fase del estudio en que se aumentó la dosis, cuando se ensayaron dosis aumentadas en 49 pacientes, los investigadores observaron una reducción del tumor en todas las zonas metastásicas de la enfermedad, como el hígado, el intestino delgado y los huesos. Después de que se determinara la dosis a administrarse en la fase II del estudio, se evaluó el fármaco en otros 32 pacientes con melanoma que presentaban mutaciones BRAF. Entre este grupo, 24 reaccionaron de manera parcial y 2 de manera completa.

“Estamos muy entusiasmados con las respuestas que vimos en la fase I del estudio, pero con el melanoma hemos aprendido una y otra vez que las respuestas no necesariamente conducen a mejorías en la supervivencia general”, indicó el autor principal del estudio, doctor Paul Chapman, del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering. “De modo que el propósito de la fase III es determinar si logramos una mayor longevidad en los pacientes”.

En junio, los investigadores anunciaron que ipilimumab, un fármaco que actúa sobre el sistema inmunitario, aumentó la supervivencia de los pacientes con melanoma avanzado. Ipilimumab y PLX4032 han cambiado el panorama de las investigaciones sobre el melanoma y han hecho surgir el prospecto de que se puedan ensayar nuevos fármacos en combinación o en forma secuencial, dijo el doctor Claudio Dansky Ullmann, quien supervisa los estudios clínicos sobre el melanoma en el Programa de Evaluación de Terapias Oncológicas del NCI.

“Estos estudios han abierto las puertas a numerosas posibilidades de tratamiento del melanoma metastásico”, dijo el doctor Dansky Ullmann. “Ahora podemos ensayar muchas terapias que no estaban disponibles ni evaluadas sino hasta recientemente. Esta área de la investigación está despegando”.

Agregó que se están desarrollando varias terapias dirigidas contra el melanoma, como las de los inhibidores de BRAF y agentes que atacan otras rutas de la enfermedad. Los investigadores albergan la esperanza de que los distintos tipos de fármacos, como las terapias dirigidas y las inmunoterapias, puedan combinarse para mejorar la supervivencia.

“Todo esto es muy nuevo, hay muchos aspectos desconocidos que necesitaremos esclarecer en los estudios futuros”, advirtió el doctor Dansky Ullmann. “Y tendremos que saber identificar mejor los grupos específicos de pacientes en los que podamos ensayar una combinación en particular”.

Los efectos secundarios de PLX4032 por lo general fueron leves y consistieron en sarpullido, náusea, fatiga y tumores bien diferenciados en la piel llamados carcinomas epidermoides. La extirpación de estos tumores fue fácil y no ocasionó una interrupción del tratamiento en ninguno de los pacientes, indicaron los investigadores.

Genética compleja

El melanoma es una enfermedad con una genética compleja y para determinar las vías más importantes para su tratamiento se requiere de más investigación, dijo el doctor Flaherty. “Hay otras vías genéticas que definitivamente tienen una función en la enfermedad”, agregó, por lo que se están realizando estudios clínicos para combinar un inhibidor de BRAF con un inhibidor de la vía genética MEK, indicó.

“La mayoría de la gente estaba escéptica de que una terapia dirigida a un solo gen pudiese causar un impacto”, comentó en una entrevista el doctor Sondak. Incluso los propios investigadores se preguntaban si el fármaco funcionaría tal como lo esperaban. Muchos fármacos con posible uso en la quimioterapia para el melanoma se han mostrado promisorios en el laboratorio, pero han resultado una decepción al ensayarse en los pacientes. El PLX4032 podía haber sido un caso más.

Había otros motivos para estar escéptico, explicó el doctor Chapman. Nadie sabía si bloquear las señales del gen mutante BRAF marcaría una diferencia en los pacientes. Las mutaciones en el gen BRAF ocurren en la evolución inicial de la enfermedad (también están presentes en los crecimientos benignos de la piel, como los lunares), y los investigadores temían que los tumores avanzados fueran accionados por otros cambios genéticos. Aún más, a los ratones con mutaciones BRAF no siempre se les desarrolla una forma de melanoma en roedores.

“Toda esta información nos indicaba que las mutaciones de BRAF eran necesarias, pero no suficientes, para transformar una célula en melanoma”, explicó el doctor Chapman. Si los tumores del melanoma no dependían de la señalización de un gen mutante BRAF, existía la posibilidad real de que bloquear estas señales no tuviese un efecto en el tumor.

“La parte sorprendente del estudio fue que el fármaco actuó de la manera en que se buscaba”, dijo el doctor Chapman.

Un punto decisivo en el estudio, que fue patrocinado por Plexxikon y Roche, fue la elaboración de una nueva fórmula de PLX4032 para que los pacientes obtuvieran niveles mayores del fármaco en la sangre. (Ver recuadro). En el ensayo de fase III, el fármaco se comparará con dacarbazine, utilizado en la quimioterapia convencional para el melanoma.

Los investigadores quieren saber tan pronto como sea posible si el fármaco aumentará la supervivencia en comparación con el tratamiento convencional. Afirman que los pacientes necesitan nuevos tratamientos y que por primera vez los estudios clínicos están ofreciendo opciones promisorias.

“Ahora tenemos una mentalidad totalmente diferente a la que habíamos tenido al tratar el melanoma”, dijo el doctor Flaherty. “Pero hasta que los pacientes tengan una larga remisión, no es fácil celebrar”.

—Edward R. Winstead