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Boletín del Instituto Nacional del Cáncer
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  • Publicación: 12 de octubre de 2010

Autofagia: los peculiares hábitos alimentarios de las células cancerosas

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Muchas células cancerosas llevan una vida difícil. Por ejemplo, las que están encerradas en el núcleo del tumor tienen un acceso limitado a oxígeno, a los factores del crecimiento y a los nutrientes provenientes de los vasos sanguíneos que alimentan el tumor. Pero cuando las cosas se ponen difíciles, las células fuertes empiezan a alimentarse. En estas situaciones tan desesperadas, muchas células cancerosas recurrirán a un acto de autocanibalismo denominado autofagia, en las que engullirán comidas regulares de partes citoplásmicas y las degradarán a macromoléculas que reciclarán en otros componentes necesarios para sobrevivir. (Vea un video en línea –solo disponible en inglés- de células cancerosas digiriéndose a sí mismas mediante el proceso de autofagia).

Apoyo del NCI permite el avance de las investigaciones sobre la autofagia

Los fondos de la División de Biología del Cáncer (DCB) del NCI destinados a investigaciones relacionadas con la autofagia se han incrementado en forma significativa en los últimos años. Como resultado de la información científica que está emergiendo en esta área de investigación, la DCB está preparando un taller, al que se podrá asistir solo por invitación, para reunir a líderes en este campo. El taller se concentrará en la forma en que la autofagia afecta las células cancerosas, especialmente su papel al permitir que las células mantengan su homeostasis en todas las etapas de la evolución y el crecimiento del cáncer.

“Las investigaciones sobre la autofagia son una nueva área de interés para la DCB”, dijo la doctora Barbara Spalholz, jefe de la Subdivisión de Biología de la Célula Cancerosa de la DCB. “Esperamos que la interacción en este taller entre los biólogos que estudian las células y el cáncer resalte la importancia de la autofagia en el cáncer, identifique posibles estrategias de prevención y revele nuevas metas terapéuticas”.

Las células normales hacen uso de la autofagia para mantener un equilibrio entre la síntesis y la degradación de proteínas y organelas durante su desarrollo o en momentos de estrés. Las células cancerosas dependen de este proceso también, no solo para sobrevivir en los entornos inhóspitos de un tumor, sino también para evitar los efectos de la quimioterapia y radiación. “Casi todos los tratamientos que existen causan esta reacción” en las células cancerosas, explicó el doctor John Cleveland del Scripps Research Institute en Jupiter, Florida. La activación del proceso de autofagia, continuó, "es un mecanismo intrínseco de supervivencia de la célula en el que se embarcan las células cancerosas para recuperar los componentes básicos esenciales cuando están siendo expuestas a venenos o irradiación".

Una mejor comprensión del papel de la autofagia en el cáncer ha llevado a algunos científicos a investigar si el bloqueo del proceso de autofagia puede llevar a que los tratamientos contra el cáncer sean más eficaces, al eliminar lo que constituye una ruta de escape importante. Este trabajo de investigación está en sus etapas iniciales y en estos últimos años apenas se han comenzado los primeros estudios clínicos sobre autofagia en personas. Pero de tener éxito, los investigadores creen que el proceso puede ser eficaz para tratar muchos tipos de cáncer al ofrecer una forma de erradicar tumores primarios y ayudar a prevenir o eliminar las metástasis. (Con una meta similar, los investigadores están estudiando en forma activa un proceso conocido como glicólisis, que constituye otra fuente de nutrientes de las células cancerosas).

Supervivencia y resistencia

La autofagia es un proceso de captura y transferencia. Comienza con alguna forma de estrés que causa que la célula ponga en marcha su maquinaria de autoconsumo, con la cual un saco de doble membrana, llamado autofagosoma, empieza a engullir componentes viejos o innecesarios, como proteínas y organelas, del citoplasma de la célula. Después, el autofagosoma se fusiona con los lisosomas, otro tipo de estructura con membrana repleta de enzimas digestivas, para formar autofagolisosomas, que degradan los elementos capturados en componentes, como aminoácidos, ácidos grasos y nucleótidos, que serán reutilizados por la célula.

En el Instituto del Cáncer de Nueva Jersey, la doctora Eileen White y sus colegas conforman uno de los grupos líderes de investigación que están tratando de definir más a fondo el papel de la autofagia en el cáncer y determinar si interferir en este proceso puede ser útil en el tratamiento del cáncer. En el 2006, estuvieron entre los primeros grupos en demostrar que las células cancerosas del interior de un tumor tenían niveles elevados de autofagia, y que este “era un mecanismo de supervivencia que las ayudaba en ese entorno hipóxico”, dijo.

En sus investigaciones continuas, el equipo ha encontrado patrones concordantes. “Cuando las células de un tumor se someten a estrés”, explicó la doctora White, “se empiezan a autodigerir, volviéndose cada vez más pequeñas, y en cierto momento dejan de dividirse y se quedan inactivas; básicamente en estado letárgico". Pero tan pronto se remueve el estrés, en tan solo 24 horas las células pueden volver a su comportamiento metabólico normal y empezar a multiplicarse otra vez. “Mientras puedan hacer esto, y evitar ser destruidas por el estrés o los tratamientos, ahí se tiene el problema inherente”, dijo la doctora White.

Una variedad de estudios apoyan la teoría del papel de la autofagia en la resistencia al tratamiento, incluso en la resistencia a terapias dirigidas. Por ejemplo, investigadores españoles reportaron el año pasado, que las células de cáncer de mama HER2-positivo resistentes al trastuzumab (Herceptin) presentaban tasas significativas de actividad elevada de autofagia (con base en los niveles de ciertas proteínas que participan en el proceso de autofagia). El tratamiento de estas mismas células con un inhibidor de autofagia redujo la multiplicación de las células y al añadirse trastuzumab al tratamiento de inhibición de autofagia se restauró la sensibilidad de las células al trastuzumab.

Aunque el proceso de autofagia puede destruir células, en el caso de las células tumorales la capacidad de supervivencia parece ser superior a cualquier propensión que tenga de inducir la muerte, explicó el doctor Ravi Amaravadi del Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania, quien participa en varios estudios clínicos en etapas iniciales, que están realizando investigaciones sobre la inhibición de la autofagia. Pero advirtió, que con base en lo que se ha observado en estudios de laboratorio, puede haber diferencias significativas en la actividad de autofagia de los diferentes tipos de cáncer, o hasta entre los tumores mismos. Sin embargo, la evidencia disponible sugiere que la autofagia "parece ser un proceso que puede ser importante en muchos cánceres", dijo.

Cuando el doctor Herbert Zeh y sus colegas de los Centros Oncológicos del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh empezaron a investigar la autofagia en el cáncer pancreático, uno de los tipos de cáncer de mayor mortalidad y más resistencia a los tratamientos, comenzaron a observar esta enfermedad desde un punto de vista diferente. “Pensamos que tal vez no sea una enfermedad en que la multiplicación de las células sea incontrolada”, dijo. "¿Qué tal si el problema real es que a las células se les olvidó simplemente cómo morirse de la forma correcta?”. El doctor Zeh es el investigador principal de un estudio clínico de fase I/II que está haciendo pruebas sobre la inhibición de la autofagia en pacientes con cáncer pancreático en estadios II y III.

Al combinar los tratamientos que inhiben la autofagia con las terapias tradicionales dirigidas a células que se dividen rápidamente, se plantea la hipótesis de que las células cancerosas pueden ser inducidas a la apoptosis, la forma más común de suicidio celular. “Es un concepto nuevo porque no estamos simplemente tratando de que las células del tumor se mueran”, dijo el doctor Zeh. “Estamos tratando de asegurarnos de que lo hagan de la forma adecuada”.

En busca de la mejor receta

En una variedad de estudios clínicos que analizan la inhibición de la autofagia se está reclutando en forma activa a pacientes con varios tipos de cáncer como cáncer de mama, colorrectal, mieloma y leucemia linfocítica crónica. Todos los estudios están utilizando un fármaco que ya no está bajo patente llamado hidroxicloroquina, o HCQ, que puede interferir con el proceso de autofagia y se utiliza en la actualidad para tratar varias afecciones como el paludismo o malaria y la fiebre reumatoide. En la mayoría de los estudios, la HCQ se usa en combinación con otras terapias.

Se cree que la HCQ funciona al alterar el nivel de pH interno del lisosoma, explicó la doctora White, con lo que se destruye la capacidad de la vesícula de degradar su contenido y completar el proceso de reciclaje. “No estamos seguros si es el mejor inhibidor de la autofagia, pero ya se está usando en pacientes”, continuó, lo que puede acelerar su desarrollo clínico y demostrar en forma más rápida si la inhibición de la autofagia mejora los resultados en los pacientes.

A principios de este año, en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, se presentaron datos del estudio más grande realizado hasta la fecha sobre la HCQ en pacientes que habían recibido un nuevo diagnóstico de glioblastoma multiforme. En el estudio clínico multitinstitucional de fase I y II, la HCQ se usó en combinación con la temozolomida y la radioterapia. Aunque se observaron algunos efectos tóxicos graves en las pruebas con las dosis más elevadas, el doctor Amaravadi indicó, que con una dosis menor, dichos efectos disminuyeron y se notó una evidencia firme de la inhibición de la autofagia.

Aunque se requiere realizar más investigaciones en muchos aspectos, como para entender mejor la genética de la autofagia e identificar y validar los biomarcadores que en forma consistente miden la magnitud del comportamiento autofágico en una célula, la evidencia actual, considera el doctor Amaravadi, "parece indicar que este fármaco tiene potencial”. Sin embargo, afirmó, todavía no existe en la actualidad ninguna prueba que confirme el beneficio de añadir HCQ a cualquier tratamiento contra el cáncer en espera de mejorar los resultados.

Una variedad de compañías farmacéuticas están investigando los inhibidores de la autofagia, dijo el doctor Cleveland, pero los trabajos están en etapas preliminares. Como meta terapéutica potencial, continuó, la ruta de la autofagia presenta una promesa significativa, pero también tiene sus posibles riesgos. La autofagia, por ejemplo, parece tener la capacidad de prevenir que las células saludables se conviertan en cancerosas, al permitir que degraden los desechos que de otra manera producirían daños en el ADN y harían que las células se volvieran malignas. Y la misma vía también ayuda al sistema inmunitario a reconocer posibles amenazas, por lo que al interrumpir su función, en teoría, se podría inhibir la capacidad del cuerpo de emprender una respuesta inmunitaria contra el cáncer.

“Todavía quedan muchas cosas por conocer sobre la autofagia”, dijo el doctor Cleveland. "Su funcionamiento es diferente dependiendo del contexto... por lo que nuestros estudios se tienen que realizar con mucho cuidado. La toma de decisiones inteligentes sobre la forma de administrar estos fármacos será de vital importancia en este proceso".

Carmen Phillips