Boletin
 
6 de noviembre de 2012 • Volumen 4 - Edición 12

Fármaco dirigido beneficia a algunos pacientes con cáncer de pulmón avanzado

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Afiche del Congreso 2012 de la Sociedad Europea de Medicina Oncológica. El fármaco crizotinib (Xalkori) prolonga substancialmente la supervivencia sin evolución de la enfermedad en pacientes con cáncer de pulmón avanzado, según lo indican los resultados del primer gran estudio clínico realizado para evaluar esta terapia dirigida.

Los resultados iniciales del estudio fueron presentados recientemente en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Clínica (ESMO), celebrado en Viena, Austria.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el crizotinib el año pasado para tratar a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NSCLC) cuyos tumores tienen una mutación génica específica. La aprobación se basó en estudios no aleatorios más pequeños que mostraron que el crizotinib podía reducir los tumores en muchos pacientes que tenían la mutación (una reordenación génica del gen ALK).

Hasta el momento, no se ha demostrado que el crizotinib prolongue la supervivencia sin evolución o la supervivencia general en comparación con la quimioterapia estándar.

"Los resultados de los estudios de fase I y  fase II fueron extraordinarios", dijo la investigadora principal, doctora Alice Shaw, del Hospital General de Massachusetts. "Observamos altos índices de respuesta tumoral, lo cual es impresionante si consideramos que se trata de solamente un agente".

Fue necesario realizar un extenso estudio con distribución al azar, explicó la doctora Shaw, para confirmar que las respuestas tumorales se tradujeran en resultados significativos y determinar si los pacientes cuyos tumores tenían esta mutación génica eran más sensibles a cualquier terapia y no solamente al crizotinib.

Los resultados de los estudios de fase I y fase II fueron impresionantes. Observamos índices de repuestas tumorales altos, los cuales fueron impresionantes al tratarse de un solo agente.

—Dra. Alice Shaw

"A los pacientes que recibieron crizotinib les fue significativamente mejor", dijo. La supervivencia sin evolución fue más de dos veces mayor en los pacientes tratados con crizotinib que en aquellos que recibieron el fármaco quimioterapéutico docetaxel (Taxotere) o el pemetrexed (Alimta): 7,7 meses frente a 3 meses.

Aproximadamente 350 pacientes participaron en el estudio, el cual se llevó a cabo en 105 centros en 21 países, y fue financiado por Pfizer, la compañía fabricante del fármaco. Los pacientes que participaron en el estudio tenían NSCLC, el cual había reaparecido después del tratamiento inicial y sus tumores tenían la reordenación del gen ALK. Una serie de estudios han mostrado que los tumores en aproximadamente 4 y 5 por ciento de los pacientes con NSCLC tienen la mutación.

Los resultados podrían ser suficientes para respaldar un cambio del registro farmacéutico de este fármaco. La aprobación anterior por parte de la FDA fue una aprobación acelerada, lo cual significa que era probable que el fármaco beneficiara a pacientes y abordara una necesidad clínica no satisfecha. 

Sin embargo, con dichas aprobaciones, la agencia requiere que se presenten datos de estudios más extensos a fin de confirmar que el fármaco ofrece un beneficio clínico y asegurar que los efectos secundarios no anticipados no superen los logros clínicos. Pfizer ha comunicado los resultados del estudio a la FDA, dijo la compañía, y entregará a este organismo los datos completos una vez que estén disponibles.

Preguntas sobre la supervivencia general

La meta final del tratamiento, por supuesto, es la prolongación de la supervivencia general. El estudio todavía no ha mostrado que el tratamiento con crizotinib permita alcanzar dicha meta mejor que la quimioterapia estándar. Y en gran parte debido al diseño del estudio, hay una buena posibilidad de que no muestre ningún mejoramiento, según lo expresaron varios investigadores.

A los pacientes participantes en el estudio que fueron asignados de manera aleatoria bien fuera al docetaxel o al pemetrexed y cuya enfermedad comenzó a evolucionar se les permitió cambiar de tratamiento y recibir crizotinib. El índice de pacientes que cambiaron de tratamiento fue 87 por ciento.

El estudio se encuentra todavía en sus inicios, por lo tanto nada definitivo puede decirse aún acerca de la supervivencia. Pero tomando en cuenta la cantidad de pacientes que han cambiado de tratamiento, "realmente el grupo del tratamiento con quimioterapia es igual al del grupo con crizotinib", añadió la doctora Shaw.

La doctora Alice Shaw mientras se dirige al Congreso 2012 de la Sociedad Europea de Medicina Oncológica.La doctora Alice Shaw presenta los resultados del primer estudio clínico extenso que analiza el crizotinib en pacientes con cáncer de pulmón avanzado.

El hecho de que no se haya observado un mejoramiento de la supervivencia general no debería disminuir el entusiasmo por el crizotinib en estos pacientes, subrayó el doctor Ramaswamy Govindan, del Centro Oncológio Siteman en St. Louis.  Es "muy posible" que el crizotinib mejore la supervivencia general, añadió el doctor Govindan, pero, por el cambio de tratamiento, el mejoramiento podría ser imposible de observar en este estudio. "Desafortunadamente, así son las cosas", dijo.

El estudio no reveló ningún otro motivo de preocupación con respecto a la seguridad del fármaco. Al igual que en estudios anteriores del crizotinib, las molestias visuales (a menudo descritas como corrientes flotantes de luz en la visión periférica de los pacientes) fueron los efectos secundarios más comunes, además de diarrea y nausea.  Pero la cantidad de pacientes que abandonó el tratamiento debido a los efectos secundarios fue mayor entre aquellos que recibieron quimioterapia.

"El crizotinib fue superior a la quimioterapia desde todo punto de vista", dijo la doctora Shaw, incluidos el mejoramiento de los síntomas, el retraso en la aparición de nuevos síntomas y, en general, la calidad de vida.

"Desde la perspectiva de los oncólogos, es verdaderamente gratificante ver a pacientes con una enfermedad esencialmente incurable que experimentan una mejor calidad de vida", dijo.

Cómo superar la resistencia

Históricamente, incluso luego de experimentar reducciones significativas de los tumores y aún la erradicación completa de tumores gracias al tratamiento con el crizotinib, la enfermedad casi siempre reaparece.

Esta situación es muy parecida a lo que se ha visto en pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores tienen la mutación del gen EGRF. Muchos de estos pacientes inicialmente tienen respuestas excelentes al gefitinib (Iressa) o al erlotinib (Tarceva), pero los tumores casi siempre reaparecen, explicó el doctor Giuseppe Giaccone, del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI.

Una vía posible de escape para los tumores podría ser la aparición de otras mutaciones del gen ALK que interfieran con la capacidad del crizotinib de fijarse a su blanco terapéutico. "Pero ese no parece ser el mecanismo principal", dijo el doctor Giaccome. Existen alteraciones en otros genes clave, entre ellos EGFR y MET, que pueden alimentar la proliferación de las células cancerosas y que también parecen permitir a los tumores reanudar su crecimiento, añadió.

Ya se están estudiando en seres humanos las maneras de superar esta resistencia.

Por ejemplo, en la reunión de ESMO se presentaron resultados de estudios iniciales de fármacos dirigidos de segunda generación que actúan sobre el gen ALK. En un estudio pequeño de fase I que evaluó el fármaco LDK378, se observaron respuestas tumorales en 81 por ciento de los pacientes con NSCLC cuyos tumores tenían la mutación del gen ALK y cuya enfermedad había reaparecido después del tratamiento con crizotinib.

El rápido ascenso del crizotinib del laboratorio a la aplicación clínica es un 'gran modelo para el desarrollo de fármacos modernos'.

—Dr. Ramaswamy Govindan

En otros tratamientos se actúa sobre los genes ALK y EGFR, bien sea con un solo fármaco que inhibe ambos blancos o con combinaciones de fármacos. Por ejemplo, el doctor Giaccone y sus colegas en el CCR participan en un estudio de fase I que está analizando la combinación de crizotinib y el agente experimental dacomitinib en pacientes con cáncer de pulmón avanzado, incluidos pacientes con mutaciones en EGFR y ALK. El dacomitinib inhibe EGFR y otros miembros de la misma familia del factor de crecimiento. En el congreso de ESMO se presentaron los primeros resultados del estudio de fase I.

A partir de este momento sin duda aumentarán la combinación de fármacos dirigidos y las subdivisiones de pacientes en subgrupos molecularmente definidos, enfatizó el doctos Giaccone.

El doctor Govindan calificó el rápido ascenso del crizotinib del laboratorio a la aplicación clínica como un "gran modelo para el desarrollo de fármacos modernos". Esto demuestra que la "selección de los pacientes es fundamental", dijo.

Los grupos cooperativos del NCI ya están planificando estudios para analizar el crizotinib como terapia de primera línea en pacientes con NSCL metastásico y mutaciones de ALK, dijo el doctor Govindan. Pfizer también ha comenzado un estudio de fase III, denominado PROFILE 1014, para evaluar el crizotinib como tratamiento de primera línea en pacientes con reordenaciones del gen ALK.

Carmen Phillips

Más allá de los genes ALK y EGFR

También podrían beneficiarse del crizotinib pacientes con la reordenación de otro gen, según se desprende de otro estudio en fase inicial presentado en la reunión de ESMO. En el estudio, los pacientes con NSCLC avanzado cuyos tumores tenían reordenaciones del gen ROS1, lo cual ocurre en menos de 2 por ciento de los pacientes, también experimentaron respuestas tumorales considerables.

El crizotinib "tiene una impresionante actividad en estos pacientes, prácticamente idéntica a la actividad que se observa en pacientes con reordenaciones de ALK", explicó la doctora Shaw, quien también participó como investigadora en el estudio.

Otro gen, el KRAS, se encuentra entre los que mutan frecuentemente en pacientes con el tipo más común de NSCLC, el adenocarcinoma. Algunos estudios parecen indicar que las mutaciones de KRAS están asociadas a un mal pronóstico. Los resultados del  estudio clínico de fase II GALAXY, también presentados en la reunión de ESMO, parecen indicar que el fármaco ganetespib podría ser más eficaz que la quimioterapia estándar en pacientes con adenocarcinoma y en pacientes con mutaciones de KRAS cuya enfermedad ha reaparecido después del tratamiento inicial.

El ganetespib actúa sobre la proteína de choque térmico (HSP) 90, una proteína "acompañante" que ayuda a otras proteínas a realizar sus funciones. El fármaco es un inhibidor HSP90 de segunda generación que parece no tener los problemas de toxicidad de los inhibidores HSP90 de primera generación, dijo el investigador principal del estudio, doctor Suresh Ramalingam, del Instituto Oncológico Winship en Atlanta.

Para que los investigadores puedan confirmar el beneficio de este fármaco, es necesario realizar trabajos de seguimiento, advirtió el doctor Ramalingam. A principios de este año, los resultados de un estudio clínico de otro fármaco dirigido, el selumetinib, también parecen indicar que podría mejorar la supervivencia en los pacientes con NSCLC y mutaciones de KRAS.

Ambos estudios ofrecen una esperanza muy necesitada. "Este es el subconjunto molecular más grande de pacientes con cáncer de pulmón", dijo el doctor Ramalingam. "Ellos realmente necesitan buenas opciones de tratamiento".