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8 de noviembre de 2011 • Volumen 3 - Edición 12

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Después del DES: tras los daños de la exposición a un medicamento prenatal

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Comercial del DES de 1957.Este es el comercial de una compañía farmacológica en una importante revista médica en 1957. El mismo insta a los médicos a recetar el DES a todas las mujeres embarazadas. (Imagen cortesía de DES Action)

Kari Christianson tenía 23 años cuando oyó por primera vez hablar de un medicamento llamado dietilestilbestrol, o DES. Fue en la primavera de 1972 y el doctor Arthur Herbst estaba en televisión hablando de los problemas relacionados con este medicamento. Por décadas, los doctores habían recetado el DES a millones de mujeres embarazadas sanas, incluida la mamá de Christianson, en base a creencias no corroboradas de que reducía las complicaciones del embarazo.

El doctor Herbst acababa de publicar un estudio en el cual planteaba que el medicamento, cuando era administrado a mujeres embarazadas, podía causar cáncer en sus hijos años más tarde. El doctor Herbst había identificado un grupo de mujeres que tenían un tipo raro de cáncer vaginal que típicamente se ve solo en mujeres de más edad. Con la ayuda de algunas madres sagaces, había podido confirmar que estas mujeres habían estado expuestas al DES en el vientre (in utero) de sus madres.

Christianson sabía que su madre, después de tres abortos espontáneos, había tomado un medicamento durante el embarazo. Y mientras veía la entrevista del doctor Herbst en la televisión, pensó que el medicamento debió haber sido el DES, la primera forma sintética de estrógeno, y se preguntó si eso podía explicar la razón por la cual por años había sufrido serios problemas menstruales o un pólipo que los médicos le había extirpado del cuello uterino.

Cuando los doctores de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, la evaluaron, una semana más tarde, no encontraron cáncer. Sin embargo, Christianson nunca pudo quedar embarazada. "Fue una experiencia aleccionadora", dijo Christianson recientemente. "Afortunadamente tuve el apoyo de gente experta que trabaja en el sistema de atención médica, quienes sabían qué me estaba pasando".

Evaluación de los riesgo para la salud en las hijas expuestas al DES

En otra visita a la Clínica Mayo, Christianson entró a formar parte de un estudio clínico que se proponía rastrear la salud de las mujeres que habían estado expuestas al DES en el vientre de sus madres. Los resultados de este y de dos estudios más han sido resumidos y presentados en un informe que documenta la diversidad de los problemas de salud a largo plazo asociados a la exposición al DES in utero.

"Los efectos de los problemas de salud a causa de este medicamento en mujeres sanas no tiene precedentes", dijo el autor principal del estudio, doctor Robert Hoover, de la División de Genética y Epidemiología del Cáncer (DCEG) del NCI. "Y parece que mientras más rastreamos a estas mujeres, encontramos más mujeres en esta situación".

En el número del 6 de octubre de la revista New England Journal of Medicine (NEJM), el doctor Hoover y sus colegas calcularon los riesgos absolutos de 12 casos asociados a la exposición prenatal al DES, incluidos ciertos tipos de cáncer y problemas reproductivos tales como infertilidad, embarazos ectópicos y nacimientos prematuros.

Por ejemplo, las hijas expuestas al DES tienen dos veces más riesgo de infertilidad y cinco veces más riesgo de tener un parto prematuro que las mujeres que no han estado expuestas a este medicamento. También es un tanto más alto el riesgo de cáncer de mama en estas mujeres después de los 40 años de edad. (Véase la lista completa de riesgos aquí).

En contraste con lo que se sabe ahora sobre los riesgos para la salud del DES, las compañías farmacéuticas comercializaban el medicamento como una manera de prevenir las complicaciones del embarazo, tales como aborto espontáneo, aún cuando había poco fundamento que sustentara tales creencias. De hecho, ya para 1953, un estudio clínico había demostrado que el DES no era efectivo para estos propósitos, sin embargo, los médicos siguieron administrándolo al menos por dos décadas más.

Luego, en abril de 1971, el doctor Herbst publicó su famoso estudio que asociaba el DES al adenocarcinoma de células claras de la vagina en hijas expuestas a este medicamento. Más tarde, ese mismo año, la Administración de Alimentos y Medicamentos recomendó a los médicos no recetar el DES a mujeres embarazadas.

"La experiencia con el DES nos advierte sobre la necesidad de no usar medicamentos en mujeres embarazadas a menos que sean absolutamente necesarios", dijo la doctora Elizabeth Hatch, de la Facultad de Salud Pública de la Universidad de Boston, y coautora de este estudio.

Costos de atención médica enormes

Como lo indicaron los autores de una página editorial sobre el DES en la revista NEJM, "No se pueden medir en su totalidad los enormes costos de la atención médica de esta cohorte y de las alteraciones en las vidas de las mujeres afectadas; en algunos casos, los efectos han sido devastadores".

Susan Helmrich es uno de esos casos. Helmrich estuvo expuesta al DES en el vientre, y a los 21 años de edad los médicos le detectaron dos tumores malignos en la vagina. En una cirugía que duró 10,5 horas, los cirujanos le extirparon gran parte de sus órganos reproductores y le reconstruyeron la vagina con tejidos del colon.

Desde entonces, ha sobrevivido a otros dos casos raros de cáncer. Si estaban relacionados con el DES, quizás nunca lo sabrá. "Ningún médico o epidemiólogo diría que estos casos de cáncer estuvieron relacionados con mi exposición al DES porque no existe ningún estudio que haya analizado estos problemas de manera adecuada", dijo Helmrich, quien es epidemióloga e instructora de bienestar en Berkeley, California.

La experiencia con el DES nos advierte sobre la necesidad de no usar medicamentos en mujeres embarazadas a menos que sean absolutamente necesarios

—Dra. Elizabeth Hatch

Con datos de más de 6 500 mujeres (4 600 expuestas al DES y 1 900 no expuestas), este estudio "representa la culminación de años de trabajo", explicó Helmrich, defensora desde hace mucho tiempo de la investigación sobre el DES.

A finales de los años 1980, el doctor Hoover y sus colegas combinaron tres estudios existentes, o cohortes, lo cual les dio bases sólidas para "llegar a conclusiones legítimas en cuanto a la exposición al DES", afirmó el doctor Herbst, quien hizo gran parte de su carrera en la Universidad de Chicago y es uno de los coautores.

Los nuevos hallazgos ayudarán a diferenciar los riesgos reales asociados a la exposición al DES de los riesgos no relacionados con este medicamento, dijo el doctor Herbst. A lo largo de los años han aparecido muchos informes anecdóticos sobre los riesgos de las exposiciones al DES.

Uno de los retos que plantea documentar el impacto total en la salud pública se deriva de la falta de información sobre la cantidad total de mujeres que estuvieron expuestas al DES. Esta información podría afectar las estimaciones de la carga mundial que implica el DES, sin embargo, nunca se sabrá, según la doctora Annekathryn Goodman, de la Facultad de Medicina de Harvard.

El presente estudio es importante y hace lo mejor que puede para describir la carga de la enfermedad en esta población muchos años después de las exposiciones iniciales", manifestó la doctora Goodman, quien no estuvo involucrada en el estudio pero participó en la redacción de la página editorial sobre el DES en la revista NEJM.

Margaret Braun, autora de DES Stories y defensora de la investigación sobre el DES, añadió: "Este estudio se realizó gracias al valor de un grupo de personas profundamente traumatizadas quienes estuvieron dispuestas a hablar de sus experiencias. También fue necesario contar con la extraordinaria persistencia y experiencia de estos investigadores para presentar información concreta".

Una foto de 1973 de Kari Christianson con su esposo y abuela.Kari Christianson (centro), en una foto con su esposo y abuela en 1973, padeció infertilidad y otros problemas de salud.

DES como catalizador de la investigación

Entre otros hallazgos, la investigación indica que las hijas que estuvieron expuestas al DES tienen dos veces más riesgo de tener menopausia temprana que las mujeres que no estuvieron expuestas a este medicamento. La menopausia temprana en las mujeres expuestas al DES, explica el doctor Hatch, es otra indicación de que el sistema reproductivo de una mujer quedó afectado como resultado de una exposición prenatal al DES unos 40-50 años atrás.

"Esto es verdaderamente notable", añadió. "Uno se pregunta si no habrá otras sustancias químicas en los medicamentos o en el medio ambiente que pudieran estar atravesando la placenta y afectando la salud años más tarde".

El DES es un perturbador endocrino, es decir, una sustancia química que altera el equilibrio hormonal. Este medicamento se ha convertido en un catalizador de la investigación, pues ha permitido investigar posibles efectos similares causados por  la exposición a otras sustancias químicas u otros elementos del medio ambiente que afectan el sistema endocrino. Sin embargo, identificar estas exposiciones es un reto, en particular si en décadas no se han detectado los efectos dañinos para la salud de una exposición in utero.

"Los efectos posiblemente peligrosos de las sustancias químicas, incluidas aquellas que perturban el sistema endocrino, no serán siempre tan detectables como lo fue el DES", dijo la coautora, doctora Linda Titus-Ernstoff, de la Facultad de Medicina de Dartmouth. La presencia de tipos raros de cáncer vaginal, añadió, fueron "una señal de alerta" que generó más investigaciones en las mujeres expuestas a ciertos medicamentos.

Tenemos que aprender más de esta experiencia. Todavía nos queda mucha vida por delante y mientras haya oportunidades de estudiarnos a nosotros mismos, queremos que la investigación continúe.

—Kari Christianson, defensora de la investigación sobre el DES.

El doctor Hoover explicó que, si no hubiesen aparecido esos raros casos de cáncer vaginal, los efectos secundarios más comunes, como la infertilidad y los abortos espontáneos, no habrían sido asociados al DES, ya que estas enfermedades aparecen con frecuencia en la población en general.

Las lecciones aprendidas del DES resaltan la necesidad de realizar por mucho tiempo una vigilancia sistemática de los medicamentos después de que llegan al mercado, añadió.

Planes inmediatos

El doctor Hoover y sus colegas están estudiando también a los hijos expuestos al DES in utero. Estos hombres tienen un riesgo de malformaciones en el sistema genital más alto que los hombres que no estuvieron expuestos al DES.

Los investigadores también han comenzado a recoger información sobre las nietas de las madres expuestas al DES. El interés en este trabajo surgió a raíz de modelos en animales y subsiguientes estudios en humanos que parecen indicar que la exposición al DES puede alterar los genes de una manera que persiste hasta la tercera generación.

En cuanto a las hijas expuestas al DES, aún queda por determinarse si experimentarán otros problemas de salud a medida que envejezcan; en todo caso, los investigadores seguirán haciéndoles seguimiento.

"Tenemos que aprender más de esta experiencia" dijo Christianson, quien ha sido defensora de la investigación sobre el DES. "Todavía nos queda mucha vida por delante y mientras haya oportunidades de estudiarnos a nosotros mismos, queremos que la investigación continúe".

—Edward R. Winstead

"Tributo a la persistencia"

Como orador invitado en epidemiología, el doctor Robert Hoover ha hecho la misma pregunta reiteradamente a los estudiantes de medicina durante 40 años: ¿Han oído hablar del DES? En los años 1970 y parte de 1980, todas las manos se levantaban en la sala. Sin embargo, ni un solo estudiante ha oído hablar del DES en los últimos 15 años. Menos personas están al tanto de este desastre de salud pública.

A finales de los años 80 se habían agotado las subvenciones para realizar estudios de cohortes extensos en mujeres expuestas al DES. Para mantener activos los estudios en el futuro, el doctor Hoover y los líderes de estas cohortes se reunieron en 1992 para formar el Estudio de Seguimiento del DES auspiciado por el NCI. Los defensores de la investigación sobre el DES desempeñaron un papel fundamental al ayudar a conseguir el financiamiento para este trabajo y al servir de consultores en el comité directivo del estudio.

Al combinar las cohortes, los investigadores de inmediato tuvieron suficientes argumentos estadísticos para descubrir rápidamente nuevos riesgos para la salud asociados a la exposición prenatal al DES. Con el seguimiento por muchos años ofrecido por el estudio combinado, también pudieron identificar efectos que no habían sido reconocidos previamente y solidificar los riesgos de otros resultados ya establecidos. El cuerpo de este trabajo, que se resume en un nuevo estudio, generó interés en una nueva investigación sobre la exposición a sustancias químicas además del DES.

"El nuevo estudio es un gran logro", escribió en un correo electrónico Margaret Braun, defensora de la investigación sobre el DES. "Muestra la necesidad de hacer investigaciones durante décadas porque es posible que las lesiones aparezcan en las poblaciones expuestas después de un cierto tiempo. También es un tributo a la persistencia. Los investigadores del NCI han trabajado de manera meticulosa para recoger información sobre los efectos del DES en la salud".

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