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9 de noviembre de 2010 • Volumen 2 - Edición 12

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Cómo convertir el sistema inmunitario en un arma contra un cáncer infantil

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Jessica Mason realiza los preparativos para purificar el anticuerpo ch14.18 en las instalaciones del Programa de Desarrollo Biofarmacéutico de la sede del NCI en Frederick. Jessica Mason realiza los preparativos para purificar el anticuerpo ch14.18 en las instalaciones del Programa de Desarrollo Biofarmacéutico de la sede del NCI en Frederick.

En la primavera del 2009, la doctora Alice Yu recibió una llamada telefónica de los estadísticos que monitoreaban el estudio clínico con distribución al azar en niños con neuroblastoma que ella estaba dirigiendo. El estudio evaluaba un tratamiento experimental que estimula las células inmunitarias del paciente para atacar células tumorales, un enfoque que la doctora Yu ha desarrollado y promovido durante más de 20 años en el Centro Médico de San Diego de la Universidad de California.

“Sabía que la llamada traería buenas noticias o marcaría un final abrupto”, recordó la doctora Yu. Las noticias terminaron siendo buenas. Un análisis preliminar mostró un beneficio evidente: el 66 por ciento de los pacientes que recibieron inmunoterapia más tratamiento convencional estaban vivos y libres de la enfermedad 2 años después, en comparación con el 46 por ciento de los que recibieron solo tratamiento convencional.

Al reportar sus resultados el 30 de septiembre en la revista New England Journal of Medicine (NEJM), los investigadores concluyeron que la inmunoterapia mejoró la supervivencia de niños recién diagnosticados con neuroblastoma con alto riesgo de recidiva y que respondieron al tratamiento inicial convencional.

El neuroblastoma es el cáncer más frecuentemente diagnosticado durante el primer año de vida. La enfermedad aparece en las células en desarrollo del sistema nervioso simpático, derivando a menudo en tumores en el cuello, el pecho o el abdomen, acompañados de metástasis al momento del diagnóstico en los pacientes con riesgo alto. Aproximadamente 700 nuevos casos de neuroblastoma se diagnostican todos los años en los Estados Unidos y casi la mitad de los pacientes presentan la forma de alto riesgo, con una probabilidad de curación del 30 por ciento (en comparación con entre el 50 y el 90 por ciento de los pacientes con riesgo de enfermedad mediano o bajo).

“El estudio fue decisivo para una enfermedad terrible”, dijo la doctora Yu, quien encabezó el estudio en 226 pacientes con sus colegas del Grupo Pediátrico Oncológico (COG). Después del análisis preliminar el año pasado, se puso fin a la aleatorización y los investigadores ofrecieron inmunoterapia a todos los pacientes que reunían los requisitos.

La puesta a prueba de una idea

La inmunoterapia ha pasado por muchas versiones desde que la doctora Yu comenzó a probar este concepto a finales de los años 1980. El tratamiento actual utiliza un anticuerpo monoclonal llamado ch14.18, el cual se adhiere a un lípido denominado GD2 en la superficie de las células neuroblastómicas. Este método hace que las células inmunitarias ataquen al cáncer.

Los niños que recibieron inmunoterapia ya habían respondido al tratamiento inicial con quimioterapia, radiación o trasplante de células madre. Para intensificar la eliminación de células cancerosas, los investigadores administraron el anticuerpo con dos agentes inmunoestimuladores, citocina FECGM e interleucina-2 (IL-2).

“Para observar mejor el efecto antitumoral del tratamiento, queríamos activar la mayor cantidad de células inmunitarias que pudieran eliminar lo mejor posible las células tumorales”, dijo el coautor del informe, doctor Paul Sondel, de la Universidad de Wisconsin, Madison. “La inmunoterapia está proporcionando un beneficio evidente, pero todavía no es la repuesta definitiva. Cuarenta por ciento de los pacientes que reúnen los requisitos sufren recidivas y fallecen, así que debemos mejorarla”.

Con el fin de entender por qué algunos pacientes recaen en los siguientes dos años y otros no, los investigadores están analizando los tumores y las respuestas inmunitarias, con la esperanza de identificar marcadores biológicos de respuesta y pistas que ayuden a hacer más efectivo el tratamiento.

Otro desafío es reducir los efectos secundarios de la inmunoterapia, como el dolor que producen el anticuerpo y las citocinas. “Los efectos secundarios son considerables, pero hemos aprendido a controlar el dolor de manera que el tratamiento se pueda administrar en forma segura sin infligir un dolor intenso”, dijo la doctora Yu, destacando que se están elaborando versiones de inmunoterapia menos tóxicas.

La persistencia y la cooperación traen resultados

El anticuerpo ch14.18 se vierte, se tapa y se sella antes de ser etiquetado y enviado al Programa de Evaluación de Terapias Oncológicas del NCI. El anticuerpo ch14.18 se vierte, se tapa y se sella antes de ser etiquetado y enviado al Programa de Evaluación de Terapias Oncológicas del NCI.

El hecho de que se siguiera produciendo el anticuerpo ch14.18 como un tratamiento contra el neuroblastoma es una prueba de la persistencia y la cooperación de la doctora Yu y sus colegas del COG. En dos ocasiones, la compañía farmacéutica que estaba elaborando el anticuerpo para los estudios clínicos de fases tempranas fue adquirida por una empresa más grande, y en la segunda oportunidad dejó de fabricarlo.

Un hecho decisivo ocurrió en 1996, cuando la doctora Yu viajó a Washington, DC, llevando en su equipaje las radiografías y las láminas de patología de los pacientes en los estudios de fases iniciales. Un grupo de expertos examinó estas evidencias y recomendó que el NCI apoyara y continuara con el desarrollo de la inmunoterapia basada en el anticuerpo.

“Estoy muy agradecida por la decisión del comité, pues de lo contrario este anticuerpo habría desaparecido”, dijo la doctora Yu. Cuando ninguna empresa farmacéutica estaba dispuesta a fabricar ch14.18 para la fase III del estudio COG, el NCI comenzó a elaborarlo.

“Gran parte del éxito de este estudio se debe a investigadores como los doctores Alice Yu y Paul Sondel, quienes sentaron las bases y mostraron que, cuando se administran en forma combinada, el uso de las citocinas puede estimular más la acción del anticuerpo”, dijo el doctor Malcolm Smith, del Programa de Evaluación de Terapias Oncológicas (CTEP) del NCI.

Pero agregó que el historial del anticuerpo también ilustra el papel especial que puede desempeñar el NCI en el desarrollo de tratamientos más eficaces para enfermedades poco frecuentes, como los cánceres infantiles. El NCI respaldó la investigación desde la fase del descubrimiento hasta la fase III del estudio, donde se demostró la eficacia del tratamiento. Posteriormente impulsó la producción del anticuerpo que permitiera contar con dosis suficientes para todos los pacientes que reunieran los requisitos para el tratamiento, observó Smith.

United Therapeutics Corp, compañía con sede en Silver Spring, Maryland, se encargará ahora de la producción de ch14.18, así como de gestionar la aprobación de la FDA para su uso en el tratamiento de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo.

Un proceso de 25 años

El doctor Ralph A. Reisfeld identificó en 1985 al GD2 como un posible blanco para la inmunoterapia, y tomó casi 25 años para demostrar el concepto a nivel clínico. No obstante, los investigadores señalan que el estudio actual podría convertirse en un modelo para probar anticuerpos monoclonales como rituximab, trastuzumab y cetuximab, en combinación con las citocinas, como parte del tratamiento de otros cánceres.

“Con base en nuestros resultados, creemos que tiene justificación probar estos anticuerpos monoclonales en combinación con GM-CSF e IL-2 en los pacientes adecuados que no tengan tumores grandes”, dijo el doctor Sondel. La mayoría de los pacientes que respondieron bien en el presente estudio estaban en remisión o presentaban evidencia mínima de cáncer después de un amplio tratamiento de primera línea.

“Aunque tardamos 25 años en encontrar una respuesta, el neuroblastoma es una enfermedad rara y fue estupendo haber dado con ella”, resaltó el doctor Sondel. Este éxito lo atribuyó en gran parte a la cooperación entre los investigadores del COG y la participación y el apoyo del NCI.

A pesar de tantos obstáculos a lo largo del camino, la doctora Yu creyó siempre en este enfoque después de ver la mejoría de los pacientes en los estudios de fases iniciales. “Algunos pacientes de esos estudios iniciales parecían ser un caso perdido y sin embargo hoy en día siguen vivos”, expresó la doctora. “Un paciente que me trajeron de Tennessee cuando tenía 2 años de edad ahora tiene 22 años”.

—Edward R. Winstead

Ver también: "Un tratamiento experimental mejora la supervivencia de pacientes con neuroblastoma" (en inglés).

También en las revistas científicas: eficacia de dosis reducidas en pacientes con neuroblastoma de bajo riesgo

La dosis y la duración sustancialmente más bajas de quimioterapia han demostrado ser tan eficaces como otros tratamientos más intensivos contra el neuroblastoma en pacientes con un riesgo mediano de recidiva, de acuerdo con un informe publicado el 30 de septiembre en la revista New England Journal of Medicine. Los pacientes de un estudio prospectivo no aleatorio, recibieron dosis reducidas de quimioterapia sin radioterapia, la cual había sido utilizada en el pasado. El objetivo era determinar si se podía mantener la supervivencia general estimada de 3 años en más del 90 por ciento de los pacientes con reducciones de la dosis y duración de la quimioterapia y tratamientos de base biológica.

La supervivencia general promedio de 3 años en los pacientes del estudio fue del 96 por ciento. “Mantuvimos excelentes tasas de supervivencia para estos pacientes mediante la reducción drástica de la quimioterapia y la eliminación de la radioterapia”, dijo el coautor del estudio, doctor John Maris, del Hospital Infantil de Filadelfia en la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania.

Según el doctor Maris, este estudio y el de la doctora Yu, muestran que puede ser necesario que los investigadores consideren los niveles de riesgo de los pacientes cuando diseñen sus tratamientos. Para el grupo de riesgo mediano, el objetivo fue reducir las dosis y lograr una curación sin toxicidad. Pero en el caso de los pacientes con riesgo alto, el objetivo fue utiizar terapias más dirigidas debido a que los tratamientos convencionales para este grupo ya han alcanzado sus niveles máximos de toxicidad tolerable.

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