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4 de diciembre de 2012 • Volumen 4 - Edición 13

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Descubren nuevo mecanismo de acción de una clase de terapia dirigida

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Los investigadores han descubierto una nueva vía mediante la cual los inhibidores de PARP bloquean el crecimiento de las células cancerosas. Los investigadores también descubrieron que tres inhibidores de PARP experimentales, los cuales se pensaba que tenían actividades similares, varían ampliamente en su capacidad de matar las células cancerosas. El estudio, dirigido por el doctor Yves Pommier del Laboratorio de Farmacología Molecular en el Centro de Investigación Oncológica del NCI, fue publicado el 1 de noviembre en Cancer Research.

Se ha observado que los inhibidores de PARP ejercen una prometedora actividad anticancerosa contra el cáncer de mama y de ovario en mujeres con mutaciones en el gen BRCA1 o BRCA2. Se pensaba que los fármacos bloqueaban el crecimiento de las células cancerosas al inhibir la actividad de las proteínas PARP, las cuales ayudan a reparar el ADN dañado. Por lo tanto, los fármacos con niveles de inhibición de PARP similares deberían tener efectos anticancerosos comparables. Sin embargo, algunos estudios han mostrado que al tratar las células con inhibidores de PARP se produce más toxicidad de la que se generaría con la simple pérdida de actividad de las PARP, lo cual parece indicar que estos fármacos podrían tener un segundo mecanismo de acción.

Los investigadores mostraron que los inhibidores de PARP también pueden atrapar las proteínas PARP en los sitios donde el ADN está dañado y formar complejos PARP-ADN que son tóxicos para las células. La potencia de los complejos PARP-ADN atrapados estaba asociada a la capacidad del fármaco de matar las células cancerosas y variaba ampliamente entre los tres inhibidores de PARP evaluados, los cuales son ahora objeto de análisis en estudios clínicos.

"Mientras se había pensado que los inhibidores de PARP tenían una potencia equivalente según el grado en el cual provocan la inhibición de PARP, ahora sabemos que no son equivalentes con respecto a su potencia para atrapar la PARP", dijo el doctor Pommier en un comunicado de prensa.

El estudio también mostró que la inhibición de PARP y el atrapado de la PARP no están directamente relacionados. El olaparib (AZD2281) fue el inhibidor de PARP más potente seguido por el veliparib (ABT-888) y luego el niraparib (MK-4827).

En comparación, las células tratadas con niraparib u olaparib formaron los complejos PARP-ADN más potentes. Al combinarlos con un agente alquilante del ADN, el niraparib y el olaparib también se mostraron mucho más tóxicos en las células cancerosas que el veliparib.

"Según nuestros hallazgos, los médicos que utilizan inhibidores de PARP en los estudios clínicos deben escoger con cuidado su fármaco, pues ahora sospechamos que los resultados podrían ser diferentes, dependiendo del inhibidor de PARP utilizado", dijo el primer autor doctor Junko Murai en un comunicado de prensa.

Los investigadores también estudiaron los efectos de estos inhibidores de PARP en 30 líneas celulares que tenían diferentes genes para la reparación del ADN desactivados. Los resultados confirmaron que las células sin función del gen BRCA1 o BRCA2 son más sensibles que las células normales a la inhibición de PARP. El estudio también reveló otros genes que no habían estado asociados anteriormente a la sensibilización de las células a los inhibidores de PARP. Estos resultados podrían ayudar a determinar qué tumores son más susceptibles a la inhibición de PARP.

Este trabajo contó con el respaldo del Programa de Investigación Interno del NCI.

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