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4 de diciembre de 2012 • Volumen 4 - Edición 13

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Manejo de la complejidad de los genes y el medio ambiente y su relación con el cáncer

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La escultura del ADN de Miroslaw Stuzik (Foto de Tomasz Gasoir). La escultura del ADN de Miroslaw Stuzik (Foto de Tomasz Gasoir).

Con algunas excepciones, se cree que el cáncer y otras enfermedades frecuentes sean probablemente el resultado de la interacción entre factores de riesgo genéticos y no genéticos. Pero el estudio de estos efectos conjuntos ha significado un reto, en gran parte porque los investigadores no poseen las herramientas para identificar y medir los factores de riesgo no genéticos, tales como las exposiciones a substancias existentes en el medio ambiente.

No obstante, muchos investigadores son de la opinión de que el estudio de la interacción entre los genes y las exposiciones ambientales será fundamental para entender la biología del cáncer y para prevenir y tratar las enfermedades. A esta conclusión se llegó en una reciente reunión científica sobre las interacciones entre los genes y el medio ambiente organizada recientemente por los Institutos Nacionales de la Salud, por citar un ejemplo.

"Es de enorme importancia entender la interacción entre los genes y los diferentes ambientes", dijo el doctor Muin Khoury, quien dirige la Oficina de Genómica en Salud Pública de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). "Si uno puede identificar subgrupos de personas que son más susceptibles que otras a una exposición ambiental, entonces uno podría diseñar estrategias de prevención dirigidas.

Por varias razones vale la pena estudiar las interacciones entre genes y medio ambiente, añadió el doctor Duncan Thomas, del Centro Oncológico Integral Norris de la Universidad de Carolina del Sur, quien ha escrito sobre los enfoques emergentes en este campo. El estudio de las interacciones puede revelar importantes vías biológicas en el cáncer y posiblemente apuntar hacia nuevas estrategias de tratamiento. "En principio, debería ser posible diseñar un fármaco que explote la interacción entre genes y medio ambiente", dijo el doctor Thomas.

Necesidad de mejores evidencias científicas

Sin embargo, por el momento muchos investigadores quieren contar con mejores datos sobre las interacciones.

“Se han propuesto muchas interacciones entre genes y medio ambiente, sin embargo, solo algunas han sido respaldadas de manera rigurosa en la literatura científica", dijo el doctor John Ioannidis, profesor de epidemiología de la Facultad de Medicina de Stanford. "Esto indica que hasta ahora no ha habido un enfoque sistemático en este campo".

Estudios extensos, datos confiables

Las preocupaciones acerca de los resultados positivos falsos en estudios sobre las interacciones entre genes y medio ambiente son reminiscentes de los primeros días de los estudios de asociación de genoma completo antes del advenimiento de este tipo de estudios, caracterizados por ser muy extensos y rigurosos, señaló el doctor Ioannidis.

"Necesitamos pasar a la evaluación de la interacción entre genes y medio ambiente a una escala masiva", dijo. "Y necesitamos un sistema de comunicación de datos preciso y una evaluación cuidadosa de las pruebas para resolver la ambigüedad en este campo".

El doctor Khoury estuvo de acuerdo. "Para avanzar, necesitamos información precisa sobre exposiciones longitudinales y datos genómicos de estudios epidemiológicos a gran escala", dijo. "Y esa información es difícil de encontrar".

El concepto de interacciones entre genes y medio ambiente no es nuevo, pero ha habido un resurgimiento del interés en este tema. Una razón podría ser la riqueza de nueva información en relación con los factores de riesgo genéticos. Como parecen indicarlo nuevos estudios, se puede aprovechar este conocimiento para entender en profundidad los factores de riesgo ambientales y las posibles interacciones.

"Nosotros creemos que estas interacciones podrían explicar muchas diferencias entre grupos de personas con respecto al riesgo de enfermedades causadas por exposiciones ambientales", dijo la doctora Deborah Winn, subdirectora de la División de Control del Cáncer y Ciencias Demográficas (DCCPS) del NCI. "Es probable que haya personas en poblaciones específicas que sean susceptibles. Y al analizar solamente los genes o las exposiciones, no se puede explicar tanto como si se estudiara una interacción".

Un enfoque tradicional de las interacciones entre genes y medio ambiente parece indicar que las personas con el gen A podrían ser susceptibles a la enfermedad B después de estar expuesta a algo en el medio ambiente. Sin embargo, se necesitan nuevas herramientas estadísticas para evaluar muchos factores "ambientales", entre ellos, factores dentro del cuerpo humano, como por ejemplo, la inflamación.

La creación de estas herramientas estadísticas está apenas comenzando, anotó la doctora Clarice Weinberg, del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud  y el Ambiente, quien subrayó la importancia de entender los mecanismos biológicos tras las interacciones.

"Si se sabe que dos factores de riesgo están relacionados con el cáncer, entonces se hace interesante aprender la manera como trabajan juntos", dijo la doctora Weinberg. "Pero fundamentalmente, para avanzar en la salud pública necesitamos entender la biología y lo que hacen estos factores".

Búsqueda de interacciones

Determinar la "verdadera biología" de la mayoría de los cánceres será mucho más complicado que un simple gen y una simple exposición ambiental, dijo el doctor Khoury, quien también está afiliado a DCCPS, y por lo tanto, "necesitamos maneras creativas de estudiar las múltiples interacciones entre genes y medio ambiente.

Una estrategia aparece ilustrada en un nuevo estudio sobre el consumo de carne bien cocida y el riesgo de pólipos colorrectales, los cuales pueden ser precursores del cáncer. Las carnes cocidas a altas temperaturas emiten sustancias químicas que pueden dañar el  ADN. No está claro si la exposición a estas sustancias químicas implica algún riesgo, sin embargo, los nuevos hallazgos respaldan la idea de que algunas personas, debido a su composición genética, puede que sean susceptibles a estas sustancias químicas más que otras.

En el estudio, la carne roja se presentó como un factor de riesgo de pólipos colorrectales más fuerte entre personas que tenían ciertas variantes genéticas que entre personas que no tenían esas variantes, informaron los investigadores del Centro Oncológico Vanderbilt-Ingram en la revista American Journal of Clinical Nutrition. Sin embargo, el doctor Wei Zheng, investigador principal del estudio, llamó la atención sobre la necesidad de confirmar los resultados.

"Este estudio no es lo suficientemente grande como para que podamos afirmar claramente que está ocurriendo algo y que las personas que tienen más de estas variantes de riesgo se beneficiarían si cambiaran su comportamiento más o menos que otras personas con menos variantes de riesgo",  comentó el doctor Peter Kraft, de la Facultad de Salud Pública de Harvard, quien no participó en la investigación.

Por años se ha sospechado que los mutágenos químicos existentes en la carne están asociados al cáncer colorrectal. Lo novedoso de este estudio es que los autores crearon un "puntaje" genético para cada participante. El puntaje tomó en cuenta 16 variantes genéticas que han estado asociadas a la metabolización de las aminas heterocíclicas (HCA), las cuales son mutágenos químicos que se encuentran en la carne bien cocida.

Para buscar las interacciones, los autores del estudio analizaron el puntaje genético de cada participante junto con la información sobre su alimentación y antecedentes de pólipos colorrectales. "El estudio es un buen ejemplo de la investigación que se ha realizado en las últimas dos décadas sobre las enzimas que participan en la metabolizacióln de las aminas heterocíclicas existentes en las carnes rojas", dijo el doctor Zheng.

Genes, refrescos y obesidad

Otro estudio realizado recientemente utilizó un puntaje genético para explorar los efectos del consumo de bebidas endulzadas con azúcar y el riesgo de obesidad. Para cada participante, los investigadores calcularon un puntaje de predisposición genética a partir de 32 variantes de ADN que los investigadores han relacionado con el índice de masa corporal.

Los participantes con ciertas variantes genéticas se mostraron más susceptibles a los efectos negativos de las bebidas endulzadas con azúcar relacionados con la obesidad, informaron el doctor Qibin Qi, de la Facultad de Salud Pública de Harvard y sus colegas en el New England Journal of Medicine.

Nosotros creemos que estas interacciones podrían explicar muchas diferencias entre grupos de personas con respecto al riesgo de enfermedades causadas por exposiciones ambientales.

—Dra. Deborah Winn

Este es "un claro ejemplo de la interacción entre genes y medio ambiente", dijo la doctora Sonia Caprio, de la Facultad de Medicina de Yale en la nota editorial adjunta. La doctora Caprio declaró que la interacción fue clara solamente cuando se usaron múltiples variantes para calcular el puntaje genético.

"Estos tipos de puntajes con múltiples variantes genéticas son tanto interesantes como útiles", dijo el doctor Kraft. "La búsqueda de interacciones ente los genes y el medio ambiente no es una idea nueva, sin embargo, hace una década, no sabíamos qué hacían estas variantes genéticas".

Ambos estudios enfatizan la necesidad de "tener mejores marcadores biológicos para poder evaluar las exposiciones ambientales", añadió el doctor Thomas, quien ha estudiado los mutágenos químicos existentes en la carne pero que no participó en ninguno de los dos estudios. Todavía no existen las herramientas para medir con precisión la mayoría de las exposiciones ni dentro ni fuera del cuerpo humano.

Seguimiento a las exposiciones

El estudio sobre la carne también muestra lo complicado que pueden ser las interacciones. Las aminas heterocíclicas se forman cuando se cocina la carne a altas temperaturas, pero inicialmente las sustancias químicas son inertes. Es solamente después de que las HCA son metabolizadas en el cuerpo que se convierten en algo potencialmente dañino para el ADN. Al mismo tiempo, el cuerpo tiene proteínas que desintoxican estas sustancias químicas y las hacen inocuas.

Como lo dijeron el doctor Zheng y sus colegas, las variantes genéticas asociadas a la metabolización y desintoxicación de las HCA podrían ayudar a determinar la exposición interna de una persona a estas sustancias químicas. "El cuerpo tiene maneras de eliminar los efectos de estas exposiciones tóxicas y algunos de nosotros lo hacemos mejor que otros", explicó la doctora Weinberg.

De manera similar, los cuerpos de algunas personas son mejores que otros en reparar el ADN dañado, y esto podría ser una pieza del rompecabezas de las HCA. Como lo indican las conclusiones de otro estudio reciente de las HCA y del cáncer colorrectal, los investigadores probablemente necesiten evaluar una serie de vías genéticas para profundizar su conocimiento sobre estas interacciones.

"Nuestros hallazgos muestran que necesitamos analizar múltiples vías, tales como aquellas que participan en la señalización celular y en la reparación del ADN, además de las vías de metabolización de las HCA", dijo el doctor Rashmi Sinha, de la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG), quien encabezó ese estudio.

Además de ampliar la cantidad de vías analizadas, los estudios futuros deberían también tratar de incluir datos sobre las exposiciones que se han dado a lo largo de muchos años, o incluso toda la vida, dijeron varios investigadores.

Las exposiciones ambientales tienden a cambiar con el paso del tiempo, y se sabe muy poco sobre aquellas que son más importantes. ¿Se considera acaso promedio la exposición durante 10 años, o la exposición máxima, o solamente la exposición en los últimos dos años? Para la mayoría de las enfermedades no se conoce la respuesta a esta pregunta. Sin embargo, muchos investigadores creen que, ciertos momentos de la vida, como el período de desarrollo fetal o la adolescencia, son fundamentales con respecto a estas exposiciones.

"Es algo que puede ser complicado", dijo el doctor Kraft. "Estas incógnitas tienen respuestas, pero será necesario realizar extensos estudios para encontrarlas. Mientras más complicados sean los datos, más extensos deben ser los estudios".

—Edward R. Winstead

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