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7 de diciembre de 2010 • Volumen 2 - Edición 13

Crizotinib sigue siendo prometedor para algunos tumores de pulmón, pero el desafío está en la resistencia farmacológica

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Exploraciones por TC muestran IMT de hígado antes del tratamiento con crizotinib y 13 semanas después (Imagen cortesía de la revista New England Journal of Medicine. 2010 Oct 28;363(18):1760-2) En un paciente con tumor inflamatorio miofibroblástico (IMT) que tenía un reajuste en el gen ALK, el fármaco crizotinib produjo una reducción del tumor y la estabilización de la enfermedad. Estas TC muestran un IMT de hígado antes del tratamiento con crizotinib (izquierda, en círculo rojo) y 13 semanas después (derecha). (Imagen cortesía de la revista New England Journal of Medicine. 2010 Oct 28; 363(18): 1760-2) Haga clic para ampliar la imagen.

Nuevos datos obtenidos de un estudio clínico de fase I con crizotinib se suman a los resultados positivos presentados a principios de este año en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). El fármaco de bajo tamaño molecular dirige su acción a los reajustes cromosómicos generadores de cáncer relacionados con el gen ALK en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). El equipo de investigadores encabezado por la doctora Eunice Kwak, de la Facultad de Medicina de Harvard, informó que más de la mitad de los pacientes con reajuste en ALK que recibieron crizotinib presentaron una reducción parcial o completa de sus tumores. Los nuevos resultados fueron publicados el 28 de octubre en la revista New England Journal of Medicine (NEJM).

En comparación, solo un 10 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón que recibieron quimioterapia de segunda línea respondió al tratamiento. “Es muy satisfactorio ver reacciones como las de nuestro estudio... especialmente si se considera que la mayoría de los pacientes ya habían recibido dos o más tratamientos cuando comenzaron a participar en el estudio”, declaró la doctora Kwak en un comunicado de prensa.

El estudio clínico, patrocinado por Pfizer, Inc., empresa fabricantes del fármaco, comenzó como un estudio de dosis escalonadas en pacientes con diversos tumores sólidos para determinar la dosis máxima segura de crizotinib. Posteriormente, solo pudieron participar los pacientes que tenían tumores sólidos con alteraciones moleculares demostradas que se consideraba podrían ser tratadas con crizotinib, como los reajustes del gen ALK en el cáncer de pulmón.

El artículo en la revista NEJM indicó que 46 de 82 pacientes con NSCLC presentaron una respuesta parcial (una reducción de los tumores de por lo menos el 30 por ciento del diámetro) y en uno la respuesta fue completa. En otros 27 pacientes, la enfermedad se estabilizó (sus tumores dejaron de crecer durante el tratamiento). Los investigadores calcularon en 72 por ciento la probabilidad de supervivencia sin avance de la enfermedad después de 6 meses de tratamiento. El crizotinib produjo pocos efectos secundarios de importancia y los efectos menores más frecuentes fueron náuseas, diarrea y algunos problemas visuales leves.

El 10 de octubre se presentaron los datos adicionales de una cohorte ampliada de 113 pacientes durante la Conferencia de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) del 2010. Estos datos mostraron que las tasas de respuesta permanecieron altas, en 56 por ciento (incluidas las respuestas parciales y completas) y una mediana en la supervivencia libre de enfermedad de 9,2 meses.

“Al incluir a más pacientes en el estudio, los resultados siguieron siendo totalmente congruentes y con beneficios constantes en todas las líneas de tratamiento de acuerdo al sexo, la edad y la condición física general”, dijo el doctor Ross Camidge, del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado, investigador del estudio clínico que presentó los resultados en la conferencia de la ESMO. “Esto va acorde con un fármaco que dirige su acción hacia la raíz del cáncer.”

Si bien solo del 2 al 7 por ciento de los pacientes con NSCLC presentan tumores con la alteración genética ALK, el gran número de cánceres de pulmón diagnosticados todos los años quiere decir que “hay potencialmente una cifra significativa de pacientes, cerca de 10.000 anuales tan solo en los Estados Unidos, que podrían recibir tratamiento con crizotinib”, escribieron los doctores Bengt Hallberg y Ruth Palmer, de la Universidad Umeå de Suecia, en un editorial adjunto en la revista NEJM. Actualmente está en curso un estudio clínico de fase III para comparar el crizotinib con la terapia convencional en pacientes con NSCLC avanzado que comporta el reajuste del gen ALK.

Otros dos artículos publicados el 28 de octubre en la revista NEJM, que hacían referencia a pacientes específicos del estudio clínico de fase I, arrojan luz sobre el futuro potencial de crizotinib, tanto su lado positivo como negativo. En un caso clínico publicado por los investigadores del Instituto Oncológico Dana-Farber, el crizotinib causó regresión de la enfermedad en un paciente con tumor inflamatorio miofibroblástico (IMT), una forma rara de sarcoma en la cual son comunes los reajustes del gen ALK. En un segundo caso clínico, científicos de la Facultad de Medicina Jichi del Japón analizaron la manera en que las nuevas mutaciones del gen ALK de otro paciente derivaron en la aparición de resistencia de su tumor pulmonar al crizotinib.

El informe del caso de Dana-Farber hizo un análisis minucioso de dos pacientes con IMT que habían participado en la parte inicial del estudio de dosis escalonadas. Pese a que ambos tenían IMT, solo el cáncer de uno de ellos salió positivo para ALK. Este paciente siguió vivo y en remisión, y al momento de la publicación continuaba en tratamiento farmacológico, mientras que el paciente cuya enfermedad resultó negativa para ALK presentó una evolución casi inmediata pese al tratamiento con crizotinib.

“En vista de lo negativo y lo positivo de estos ejemplos y de lo inusual que es el diagnóstico, se puede extrapolar que los inhibidores del ALK son la terapia adecuada para las personas con tumor inflamatorio miofibroblástico de transposición positiva para ALK,” dijo el doctor Robert Maki, médico oncólogo del Centro Oncológico Sloan-Kettering y uno de los autores del artículo. Los IMT recidivantes a menudo presentan resistencia a los fármacos de la quimioterapia convencional.

“Hay un creciente interés por fármacos dirigidos a cánceres poco comunes y los investigadores están haciendo más y más adaptaciones”, explicó el doctor Maki. “Este es uno de varios ejemplos recientes sobre la personalización de la medicina con base en las dianas que se sabe juegan un papel importante en el tumor de la persona”.

Lamentablemente, la frustración constante que se observa en la elaboración de fármacos dirigidos es que los tumores terminan por desarrollar mutaciones que les confieren resistencia al tratamiento. En el caso clínico de Japón se analizó a un paciente del estudio de fase I que generó resistencia al crizotinib después de 5 meses de tratamiento.

Los científicos identificaron y secuenciaron dos mutaciones independientes en el gen ALK reajustado del paciente que podría haber bloqueado la respuesta al crizotinib. Estas mutaciones probablemente alteran la estructura de la proteína ALK, con lo que impiden que el fármaco se fije a la proteína y reduzca su actividad, según los autores.

No se sabe con qué frecuencia se verán estas mutaciones específicas en un grupo más grande de pacientes, dijo el doctor Camidge, pero agregó que es probable que a través de una variedad de mecanismos cada paciente finalmente generara resistencia al fármaco. “Todos los pacientes cuya enfermedad evoluciona tienen ya sea resistencia primaria —pacientes que no responden para nada, alrededor del 10 por ciento— o responden al principio, pero luego adquieren la resistencia”.

Una solución a este problema, sostuvo el doctor Maki, será crear fármacos que se fijen a las proteínas ALK mutadas, como lo hace dasatinib con la proteína BCR-ABL en pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC). El dasatinib se utiliza para tratar la LMC resistente al imatinib bloqueando la kinasa que activa la LMC, explicó.

Para lograr un uso generalizado de fármacos dirigidos contra las mutaciones causantes de tumores particulares será necesaria la genotipificación de los tumores. Los métodos que emplean actualmente el Instituto Oncológico Dana-Farber, la Universidad de Colorado y otros centros constituyen un primer paso orientado para que dicha genotipificación se vuelva una práctica común en el diagnóstico del cáncer. “Esto va a ser parte del estudio diagnóstico habitual de los pacientes con cáncer”, dijo el doctor Maki. “Los cambios genéticos que se observen en un tumor terminarán finalmente por ser más importantes que saber si el cáncer se originó en el colon, el páncreas o las mamas”.

—Sharon Reynolds