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Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello (PDQ®)

Infecciones

Las funciones múltiples de la barrera protectora relacionadas con la mucosa oral normal afectan directamente el riesgo de infección aguda. La mucosa oral normal reduce los índices de microorganismos orales que colonizan la mucosa al mudar la capa de superficie y también limita la penetración de muchos compuestos en el epitelio al mantener una barrera química.[1] La función normal de las glándulas salivales favorece la salud de la mucosa.

En el paciente inmunodeprimido, la mucositis oral se puede complicar con infecciones. Algunos organismos específicos pueden tener una función en la regulación hacia arriba de las citocinas proinflamatorias por medio de los productos metabólicos bacterianos, como los liposacáridos. Además, los organismos orales se pueden diseminar sistémicamente en el ámbito de la mucositis oral ulcerativa y de la neutropenia profunda y prolongada.[2-5]

Tanto la microflora endógena como los patógenos adquiridos en el hospital, se han relacionado con bacteriemia e infecciones sistémicas. Al reducirse la cantidad absoluta de neutrófilos por debajo de 1.000/mm3 , aumenta la incidencia y gravedad de las infecciones.[6] Los pacientes con neutropenia prolongada tienen un riesgo mayor de presentar complicaciones infecciosas graves.[7,8] La función salival afectada puede elevar el riesgo de infección de origen oral.

Otros sitios orales, incluso la dentadura, los periápices y el periodoncio, pueden también infectarse gravemente durante la mielodepresión como resultado de las dosis altas de quimioterapia.[9-12] En una revisión sistemática de las bases de datos MEDLINE/PubMed y EMBASE en busca de artículos publicados entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 2008, se informó (a partir de tres estudios) que la prevalencia ponderada de infección y absceso dental durante la quimioterapia fue de 5,8% (error estándar, 0,009; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,8–9,7).[13] El tratamiento odontológico antes del inicio de la terapia citorreductora disminuye, en gran medida, el riesgo de estas complicaciones infecciosas.[14-16]

Infección bacteriana

Se han presentado cambios en las características infecciosas de los pacientes mielodeprimidos en las tres últimas décadas. Esta característica epidemiológica en evolución ha sido provocada por varios factores, como el uso de regímenes antimicrobianos profilácticos y terapéuticos, así como una reducción del grado y la duración de la mielodepresión con la terapia del factor de crecimiento.[17] Los organismos grampositivos, incluidas las especies viridans streptococcus y Enterococci, se relacionan con infecciones sistémicas de origen oral. Además, todavía preocupan los patógenos gramnegativos, entre los que figuran la Seudomonas aeruginosa, especies de Neisseria y Escherichia coli.

Los pacientes con enfermedad periodontal crónica sometidos a la mieloablación pueden presentar infecciones periodontales agudas y sus correspondientes secuelas sistémicas.[3,9-12] No se observa directamente la ulceración extensa del epitelio del surco relacionado con la enfermedad periodontal, pero puede representar una fuente de infección diseminada por una gran variedad de organismos. Es posible que los signos inflamatorios estén ocultos debido a la mielodepresión subyacente. Por lo tanto, los protocolos neutropénicos de higiene bucal que reducen la colonización microbiana de la dentadura y el periodoncio son importantes durante la mielodepresión. Las siguientes pueden ser las terapias tópicas:

  • Enjuagues orales con digluconato de clorhexidina al 0,12%.
  • Irrigación con fármacos efervescentes (agua oxigenada) que pueden afectar bacterias anaerobias que colonizan el alvéolo periodontal.
  • Remoción mecánica suave de la placa, como cepillado y limpieza con hilo dental.

Las infecciones pulpares y periapicales de origen dental pueden producir complicaciones en el paciente que recibe quimioterapia.[14] Dichas lesiones se deben eliminar antes del comienzo de la quimioterapia. La terapia endodóntica prequimioterapéutica debe concluir por lo menos 10 días antes de la iniciación de la quimioterapia. Los dientes con pronóstico desfavorable se deben extraer en un intervalo de 10 días como guía. Las pautas específicas de tratamiento están detalladas en la Declaración de Consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).[14,15]

Los dispositivos prostéticos removibles que no ajusten bien pueden dañar la mucosa oral y aumentar el riesgo de invasión microbiana a los tejidos más profundos. Las tazas para remojar las dentaduras se pueden colonizar fácilmente con una variedad de patógenos, como P. aeruginosa, E. coli, especies de Enterobacter, Staphylococcus aureus, especies de Klebsiella y Candida albicans. Se debe evaluar la dentadura antes del inicio de la quimioterapia y ajustarla según sea necesario para reducir el riesgo de trauma. Las soluciones de limpieza dental se deben cambiar diariamente. Por lo general, las dentaduras postizas no se deben emplear cuando el paciente tiene mucositis ulcerativa y está neutropénico (es decir, un conteo absoluto de neutrófilos <500 células/mm3).

Infecciones micóticas

Candidiasis

La candidiasis suele obedecer al sobrecrecimiento oportunista de C. albicans, un habitante normal de la cavidad oral en una gran proporción de individuos. Hay muchas variables que contribuyen a su expresión clínica, como la inmunodepresión inducida por fármacos o enfermedad, las lesiones mucosíticas y el compromiso salival. Además, el uso de antibióticos puede alterar la flora oral, por lo que crea un ambiente favorable para el crecimiento micótico.[18]

En una revisión sistemática se indicó que la media de prevalencia ponderada de infección micótica oral clínica durante la quimioterapia es de 38%.[19] Las formas más comunes de candidiasis oral de que se tiene informe en los pacientes con cáncer son las candidiasis pseudomembranosa y eritematosa.[20,21] La candidiasis pseudomembranosa, por lo general, se puede diagnosticar con base en su apariencia clínica característica y se puede acompañar de una sensación de ardor y cambios en el gusto. La presentación de la candidiasis eritematosa es relativamente inespecífica y pueden ser necesarios análisis de laboratorio para confirmar el diagnóstico. Puede estar acompañada de una sensación de ardor en los tejidos afectados.

Los fármacos antimicóticos orales tópicos, como el enjuague de nistatina y las tabletas de clotrimazol, se usan con frecuencia, pero parecen presentar una eficacia variable en la prevención o el tratamiento de las infecciones micóticas en los pacientes neutropénicos.[22,23] Los pacientes que usan prótesis dentales (es decir, dentaduras postizas completas o parciales) se las deben quitar antes de usar el antifúngico oral. Las dentaduras postizas también se pueden limpiar al remojarlas toda la noche en una solución antimicótica.

Aunque los fármacos tópicos pueden ser útiles en los casos de candidiasis oral superficial, los fármacos sistémicos se deben usar para los casos de infecciones micóticas persistentes y en pacientes con inmunodepresión significativa. El fluconazol sistémico es sumamente eficaz en la profilaxis y el tratamiento de la infección micótica en la población de pacientes con cáncer.[19]

Infecciones no candidiásicas

Hay un número creciente de organismos micóticos diferentes que se relacionan con infecciones orales en el paciente inmunodeprimido con cáncer; estos incluyen infección por especies de Aspergillus, Mucoraceae y Rhizopus.[3,23] La presentación clínica no es patognomónica; las lesiones pueden ser similares a las de otras toxicidades orales. La documentación microbiológica es imprescindible. La terapia sistémica tiene que instituirse rápidamente debido al riesgo alto de morbilidad y mortalidad.

Infecciones virales

Virus del herpes

Las infecciones vírales por el grupo de los herpes, incluso aquellas producidas por lesiones orales, pueden producir diferentes enfermedades que oscilan entre afecciones leves a graves en pacientes que reciben tratamiento del cáncer.[24] La gravedad y el efecto de estas lesiones y secuelas sistémicas se relacionan directamente con el grado de compromiso inmunitario del paciente. Las afecciones orales con comorbilidad, como mucositis o enfermedad de injerto contra huésped, pueden agravar de manera drástica las lesiones orales y complicar considerablemente el diagnóstico.

En la mayoría de los casos, las infecciones por el virus del herpes simple (VHS), el virus de la varicela zóster (VVZ) y el virus de Epstein-Barr (VEB) son el resultado de la reactivación de virus latente, mientras que las infecciones por citomegalovirus (CMV) pueden ser el producto de la reactivación de un virus latente o recientemente adquirido. Las infecciones virales pueden causar lesiones a la mucosa oral. Se encontró que la prevalencia de las infecciones por VHS fue más alta en presencia que en ausencia de úlceras.[25]

El Mucositis Study Group (MSG) realizó una revisión sistemática de la Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology.[25] Una de las metas de esta revisión era evaluar los estudios que se condujeron desde 1989, los cuales tuvieron en cuenta la prevalencia de las infecciones virales orales. El informe sobre la prevalencia de infección oral por VHS fue de 49,8% (IC 95%, 31,3–68,2%) en pacientes neutropénicos con cáncer. La prevalencia fue mucho más baja en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (CCC) tratados con radioterapia (0%); sin embargo, se elevó a 43,2% (IC 95%, 0–100%) en los pacientes de CCC irradiados que fueron tratados mediante radioterapia combinada con quimioterapia. Este hallazgo no sorprendente ya que los pacientes neutropénicos, principalmente los pacientes con neoplasias malignas hematológicas, presentan una mayor inmunodepresión durante el tratamiento del cáncer que otros grupos de pacientes. Sin embargo, la adición de quimioterapia a la radioterapia convencional aumentó el riesgo de los pacientes con CCC.

Al reconocerse el aumento en el riesgo de reactivación del VHS y VVZ en los pacientes seropositivos de los que se espera una inmunodepresión profunda durante el tratamiento del cáncer, la profilaxis con medicamentos antivirales ha reducido de forma drástica la incidencia de la enfermedad, principalmente, en pacientes que reciben quimioterapia de dosis alta y en tratamiento con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). En la revisión sistemática del MSG, se identificó una serie de ensayos controlados aleatorizados en los que se analizaron varios protocolos profilácticos antivirales.[25] En esta se concluyó que hubo un beneficio importante en el uso de aciclovir para prevenir la infección oral por VHS (en dosis de 800 mg/día).[26][Grado de comprobación: I]. Además, la revisión sistemática señaló que se notificó la reactivación del VHS con una prevalencia similar independientemente de la prescripción de aciclovir o valaciclovir [27] y que se logró la prevención de la reactivación del VHS en varios protocolos de dosificación de valaciclovir (500 o 1.000 mg/día).[27]

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA), y la American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) han publicado pautas para la prevención de infecciones oportunistas en los pacientes sometidos a THCM, que se han convertido en un punto de referencia en este campo.[28,29] Esta relevante publicación presenta una perspectiva general de la prevención de las infecciones virales. Los CDC, la IDSA, y la ASBMT concluyeron que se recomienda la profilaxis con aciclovir en todos los receptores seropositivos para el VHS que reciben un aloinjerto. El valaciclovir en lugar del aciclovir se ha clasificado de forma moderada como preventivo eficaz del VHS en el TCMH. Se mencionó el foscarnet como uno de los fármacos que se deben evitar para la profilaxis rutinaria del VHS debido al riesgo elevado de toxicidad renal.

Estas pautas se extienden más allá de la revisión sistemática del MSG, que no logró aportar suficientes pruebas (es decir, en lo relacionado con las infecciones por CMV, VVZ y VEB), ya que las pruebas disponibles no son específicas a las infecciones con compromiso oral. Las pautas de estas tres sociedades estadounidenses son congruentes con las recomendaciones de la Sociedad Alemana de Hematología [30] y el European Group for Blood and Marrow Transplantation.[31]

El diagnóstico y el tratamiento rápidos siguen siendo la clave del manejo terapéutico. Desafortunadamente, las publicaciones disponibles [25] y las pautas de los CDC y la ASBMT [28,29] no se refieren a las recomendaciones de tratamiento una vez se diagnostica una infección viral. Como en otras infecciones, el riesgo de diseminación sistémica, la morbilidad y la mortalidad aumentan conforme el grado y duración de la inmunodepresión. Las infecciones pueden ser mortales, según el grado de inmunodepresión.

Virus del herpes simple

Las lesiones herpéticas orales pueden variar entre el herpes labialis habitual y la estomatitis grave, que causa ulceraciones dolorosas grandes en toda la boca. La gravedad de las lesiones aumenta drásticamente con el aumento gradual de la supresión inmunitaria. La incidencia de las lesiones orales del VHS recidivantes en los pacientes de cáncer mielodeprimidos se ha reducido considerablemente con el uso profiláctico de regímenes de aciclovir y valaciclovir.[32-34] Asimismo, la gravedad y la duración de las lesiones reales por VHS se han reducido por terapias antivíricas.

Las infecciones intercurrentes no son comunes, pero pueden ocurrir. Si bien hay una resistencia real a los antivirales, la infección clínica ante la terapia antiviral es más probable a raíz de una dosificación insuficiente o de la absorción gastrointestinal comprometida de aciclovir oral. La introducción de valaciclovir parece haber reducido la incidencia de infecciones orales intercurrentes por VHS. La terapia tópica sola, por lo general, no es eficaz en el paciente inmunodeprimido.

En pacientes que no reciben profilaxis antiviral, las lesiones orales generalmente surgen de forma simultánea con la quimioterapia o la quimiorradioterapia durante el período de supresión inmunitaria más significativo (nadir de glóbulos blancos). En pacientes con THCM, esto suele representarse en el período de unos pocos días previos al trasplante hasta el día 35 posterior al trasplante. El riesgo de reactivación del VHS continúa siendo mayor que el normal hasta el momento de la reconstitución inmunitaria. Se observan patrones similares de riesgo en pacientes que reciben dosis altas de quimioterapia (inmunodepresora).

Las infecciones orales recidivantes por VHS que se manifiestan simultáneamente con mucositis oral inducida por la terapia del cáncer pueden producir ulceraciones de la mucosa confluentes amplias, similares clínicamente a la estomatitis herpética primaria. Como tal, la estomatitis por VHS se puede confundir con mucositis ulcerativa inducida por la terapia del cáncer. Los cultivos virales de las lesiones en pacientes seropositivos al VHS son esenciales para el diagnóstico preciso. También puede ser útil realizar pruebas que produzcan resultados más rápidos, como la inmunofluorescencia directa, el análisis con tubo de cultivo y la inmunovaloración específica para el antígeno del VHS o la biopsia.

A diferencia de los pacientes de cáncer mielodeprimidos, la incidencia de reactivación del VHS en pacientes sometidos a radiación de la cabeza y el cuello es muy baja.[25] Por tanto, no se recomienda la profilaxis del HSV en los pacientes programados para recibir radiación a la cabeza y el cuello.

Virus de la varicela-zóster

La infección por VVZ se suele propagar mediante dermatomas, si bien las manifestaciones clínicas se pueden alterar en pacientes inmunodeprimidos y se observan dermatomas múltiples o una distribución más generalizada de las lesiones. En el caso de los pacientes sometidos a dosis altas de quimioterapia, las lesiones orofaciales por VVZ se observan, en general, varias semanas después de la interrupción de la quimioterapia. Esto a diferencia del VHS, el cual suele ocurrir entre 2 y 3 semanas después de la descontinuación de la quimioterapia. Por razones que no están totalmente claras, el período de riesgo aumentado para la reactivación del VVZ se extiende principalmente desde aproximadamente 3 a 12 meses después del trasplante; los receptores de trasplantes alogénicos son los que tienen el mayor riesgo. Aciclovir, valaciclovir y famciclovir son los medicamentos primarios que se utilizan en el tratamiento.[35]

Citomegalovirus

Las lesiones orales relacionadas con el CMV se han documentado en pacientes inmunodeprimidos, incluso aquellos sometidos a un trasplante de médula ósea.[3]

La apariencia no es patognomónica y se caracteriza por ulceraciones múltiples leves o moderadas con márgenes irregulares. La lesión inicialmente se presenta durante los primeros periodos de regeneración medular (por ejemplo, tres semanas después de la descontinuación de la quimioterapia) y se caracteriza por ulceraciones inespecíficas pseudomembranosas cubiertas por exudado de fibrina con base granulomatosa. Los cultivos superficiales por hisopo pueden producir resultados negativos falsos, quizás debido a la propensión viral de infectar las células endoteliales y los fibroblastos con índices bajos como resultado del virus libre.

Los tubos de cultivo pueden mejorar la identificación del CMV, pero la tinción inmunohistoquímica específica al CMV de los especímenes de biopsia sigue siendo el método de referencia. En la actualidad, el ganciclovir es el tratamiento preferido para la infección aguda por CMV. Las medidas profilácticas mejoradas han reducido la incidencia de infecciones primarias y recurrentes por CMV.[36][Grado de comprobación: I][37]

Virus de Epstein-Barr

El VEB está relacionado con el crecimiento del tumor.[38] Por otra parte, la leucoplaquia vellosa oral se ha atribuido a la infección por el VEB en los pacientes inmunodeprimidos, como se observa en los pacientes con infección por VIH y en aquellos con trasplante de órganos sólidos. Sin embargo, la lesión no parece tener importancia clínica en los que reciben quimioterapia. Por el contrario, los pacientes con THCM inmunodeprimidos por un período prolongado pueden tener riesgo de presentar linfomas en la región de la cabeza y el cuello relacionados con el VEB, especialmente, cuando se usan aloinjertos con agotamiento de células T. Como tal, el riesgo de infección por VEB suele presentarse meses después del cese de la terapia mieloablativa utilizada para el acondicionamiento del trasplante.

El VEB se ha relacionado con carcinomas nasofaríngeos.[39] Después del tratamiento (con cirugía o radioterapia), se suele observar una disminución en el número del valor cuantitativo de anticuerpos contra el VEB; los aumentos posteriores del valor cuantitativo se puede relacionar con la recidiva.

Infecciones víricas no herpéticas

Las infecciones producidas por virus no herpéticos son más comunes en pacientes inmunodeprimidos, con un riesgo de infección, aparentemente, en aumento con la profundidad y la duración de la inmunodepresión. Se han descrito las lesiones orales producidas por el adenovirus y el virus del papiloma humano (VPH) orales.[3] Con frecuencia, los pacientes con lesiones cutáneas en aumento por VPH presentan lesiones orales. Estas lesiones se pueden presentar como lesiones verrugoides hiperqueratósicas o lesiones planas semejantes a acuminados.

La restauración de la función inmunitaria suele producir una digresión y, posiblemente, la desaparición de las lesiones de la mucosa oral. La cirugía láser o la crioterapia se suelen utilizar para eliminar lesiones orales por VPH cuando sea necesario por razones médicas o estéticas; las inyecciones intralesionales de interferón α pueden ser eficaces en las lesiones recidivantes. Se puede presentar infección por los virus Coxsackie pero, generalmente, se considera poco frecuente. Aunque las infecciones por adenovirus se ven, por lo general, implicadas como posible causa de lesiones orales, se desconoce su verdadera incidencia.[3]

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  • Actualización: 1 de mayo de 2014