Enfoque para el tratamiento general del delirio

Aspectos no farmacológicos del tratamiento de los síntomas
Identificación de las causas subyacentes y su tratamiento
Tratamiento sintomático: función de los medicamentos farmacológicos
Sedación para el delirio resistente y otros síntomas resistentes al tratamiento

Un enfoque integrado al tratamiento incluye la educación de los miembros de la familia sobre la naturaleza del síndrome del delirio y su tratamiento potencial.[1-3] Debe abordarse el tema de las preocupaciones de la familia, especialmente la interpretación incorrecta de síntomas como agitación, inestabilidad emocional y desinhibición. Según las circunstancias clínicas, puede expresarse optimismo cauteloso sobre la reversibilidad del delirio. Sobre la base del diálogo con los miembros de la familia, se llega entonces a un consenso sobre las metas de la atención; a su vez, esto determinará el grado deseado y apropiado de evaluación e intervención terapéutica, la cual puede dirigirse a identificar y tratar factores desencadenantes subyacentes para revertir o mejorar el delirio.[2] El grado de evaluación estará influido posiblemente por el entorno clínico, las variables de la enfermedad y el grado de sufrimiento. Por tanto, tal vez sea pertinente en algunas instancias obviar la evaluación adicional y centrarse solamente en el tratamiento sintomático. Independientemente de la intensidad de la investigación y la terapia, el tratamiento sintomático es generalmente necesario en la mayoría de los pacientes. La vigilancia y la reevaluación ininterrumpidas deben realizarse también, especialmente cuando se necesita sedación farmacológica para controlar los síntomas inicialmente.[4]

Se han propuesto distintas estrategias ambientales a fin de reducir el sufrimiento sintomático relacionado con el delirio. Estas estrategias incluyen esfuerzos diferenciados para la reorientación como salas bien iluminadas con objetos familiares, un reloj o almanaque visible, cambios limitados de personal (y posiblemente la utilización de una sola enfermera), reducción de ruidos y estímulos, y la presencia de la familia.[5-7] Practice guideline for the treatment of patients with delirium. Si bien hay cierta polémica en torno al uso de restricciones físicas, su uso acertado puede ser necesario en ciertas instancias para evitar el daño a sí mismo o la agresión física dirigida a las personas a cargo del cuidado.

La reversión del delirio es congruente con las metas de la atención médica; en consecuencia, el enfoque para el tratamiento estándar en pacientes con cáncer es identificar y tratar los factores desencadenantes reversibles.[1,2] Si bien los pacientes con cáncer tienen generalmente un alto grado de vulnerabilidad basal a la aparición del delirio (debido a factores como caquexia, hipoalbuminemia, edad avanzada y demencia previa), el beneficio terapéutico más grande se deriva posiblemente de la identificación y el tratamiento de factores desencadenantes superpuestos con intervenciones de baja carga relativamente como la discontinuidad o la reducción de la dosis de medicamentos psicoactivos,[8] administración subcutánea de líquidos por medio de hipodermoclisis para tratar la deshidratación, tratamiento con bisfosfonato intravenoso o subcutáneo de la hipercalcemia, y posiblemente antibióticos orales o intravenosos para el manejo de la infección.[9,10] Este proceso generalmente incluye un análisis cuidadoso de los antecedentes del paciente y examen físico además de pruebas básicas e imaginología de laboratorio.[7] Si no se identificara un factor desencadenante obvio en la exploración preliminar, la decisión de proceder con pruebas más invasoras o intrincadas es determinada principalmente por las metas de la atención.

Los analgésicos opioides necesarios en la mayoría de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado se encuentran entre los fármacos psicoactivos que desencadenan el delirio con mayor frecuencia.[9,11] Un estudio de cohorte llevado a cabo en una población de pacientes hospitalizados (n = 114) mostró que los pacientes expuestos a dosis orales diarias de opioides de más de 90 mg de morfina o equivalentes de la morfina, tuvieron un riesgo significativamente más alto de presentar delirio. Estos resultados son todavía significativos cuando se controlan los efectos de los corticoesteroides, benzodiacepinas y otros medicamentos psicotrópicos. Sin embargo, este estudio no proveyó suficientes datos (sobre comorbilidad, valores de laboratorio, etc.) para determinar cuáles pacientes específicamente estuvieron en riesgo de padecer de delirio cuando se los expuso a más de 90 mg de opioides por día.[12] Debe evaluarse a los pacientes con delirio en cuanto a la presencia de otros síntomas que indican neurotoxicidad por opioides, por ejemplo, alucinaciones táctiles, agitación, mioclonos, alodinia, hiperalgesia y posiblemente convulsiones. Se considera que el mencionado estado tóxico se relaciona con la acumulación del compuesto opioide precursor o sus metabolitos.[11,13] La intervención en forma de reducción de la dosis o cambio del opioide conjuntamente con hidratación asistida permite la eliminación del opioide agresor o sus metabolitos. En consecuencia al determinar la toxicidad por opioides es importante identificar otros factores desencadenantes como deshidratación o infección.[14] Un caso hipotético clínico común comprende a un paciente con infección que pudiera sentirse mareado, consumir menos líquidos, deshidratarse y luego manifestar signos de toxicidad por opioides, incluido el delirio. La intervención terapéutica debe dirigirse a la tríada de factores desencadenantes en este caso hipotético. (Para mayor información, consultar en el sumario sobre el Dolor, la sección sobre Cambio de opioides).

La patogénesis del delirio es compleja y no muy bien entendida. Se han postulado anomalías de varios neurotransmisores y otros factores endógenos, inclusive la transmisión colinérgica cerebral (o la transmisión dopaminérgica excesiva en relación con la transmisión colinérgica), la transmisión alterada de ácido gamma aminobutírico, la transmisión alterada de serotonina, la producción de citocina y las concentraciones alteradas de cortisol.[15] El soporte principal del tratamiento farmacológico ha sido el uso de fármacos neurolépticos antidopaminérgicos potentes como el haloperidol [7] y los fármacos antipsicóticos atípicos más nuevos como la olanzapina, la risperidona y la quetiapina.[16-18][Grado de comprobación: I]

Algunos autores han indicado tentativamente que los distintos subtipos de delirio (hipoactivo, hiperactivo y mixto) reflejan diferentes fisiopatologías subyacentes y, por lo tanto, tienen diferentes requisitos para el tratamiento, capacidad de respuesta al tratamiento y resultados.[19][Grado de comprobación: II] Un estudio reciente indica que el subtipo hipoactivo es tan doloroso para los pacientes como los subtipos hiperactivo o mixto.[20][Grado de comprobación: II] Ciertos datos preliminares indican que el subtipo hipoactivo es menos sensible al tratamiento neuroléptico.[18] Por lo tanto, los datos indican que los tres subtipos justifican el tratamiento sintomático, pero que el subtipo hiperactivo o agitado necesita más fármacos sedantes. Si bien se han propuesto psicoestimulantes para el tratamiento del delirio hipoactivo,[21][Grado de comprobación: III];[22][Grado de comprobación: II] son escasos los datos disponibles que comprueban su beneficio. En un estudio clínico de 14 pacientes con cáncer avanzado y delirio hipoactivo, los pacientes mostraron una mejoría en la función cognitiva después de recibir entre 20 a 50 mg diarios de clorhidrato de metilfenidato.[23][Grado de comprobación: III] Las dosis relativamente altas de estimulantes (>10 mg de metilfenidato) deben usarse con precaución en los pacientes delirantes ya que dichas dosis pueden contribuir a desenmascarar la paranoia y la confusión y puede llevar a la agitación. La experiencia clínica sugiere que los psicoestimulantes se deben evitar en presencia de alucinaciones o delirios.[2]

El haloperidol, un fármaco neuroléptico con propiedades antidopaminérgicas potentes, se considera aún el medicamento a elegir para el tratamiento del delirio en el paciente con cáncer.[1,7] El haloperidol tiene una baja incidencia de efectos cardiovasculares y anticolinérgicos. Si bien no hay pruebas fuertes que sustancien el uso de haloperidol en pacientes con cáncer, un ensayo de doble ciego con haloperidol, clorpromazina y lorazepam en el tratamiento de pacientes hospitalizados con delirio y síndrome de inmunodeficiencia adquirida indicó que el haloperidol y la clorpromazina eran equivalentes en cuanto a eficacia y ambos se relacionaron con una incidencia muy baja de efectos secundarios extrapiramidales. No obstante, el lorazepam fue ineficaz y se relacionó con efectos adversos, lo cual resultó en el cierre temprano de este grupo protocolario.[24][Grado de comprobación: I] No se ha determinado la gama de dosis óptima de haloperidol para pacientes delirantes. Las pautas del consenso recomendaron dosis iniciales en la gama de 1 a 2 mg, cada 2 a 4 horas, según fuera necesario, y dosis iniciales más bajas, como 0,5 mg cada 4 horas, según fuera necesario en pacientes de edad avanzada.[7]

El haloperidol puede se puede administrar de forma oral, intravenosa, subcutánea o intramuscular. Las dosis parenterales son aproximadamente dos veces más potentes que las dosis orales. Las concentraciones pico de plasma se logran entre 2 y 4 horas después de una dosis oral y las concentraciones de plasma mensurables se presentan entre 15 y 30 minutos después de la administración intramuscular. Haloperidol parece producir menos efectos secundarios extrapiramidales (acatisia, fenómeno de rueda dentada, rigidez, distonías y acinesias) cuando se administra de forma intravenosa. Los efectos secundarios extrapiramidales pueden tratarse con fármacos como la benzatropina en dosis de 1 a 2 mg una a dos veces por día. El síndrome neuropiléptico maligno, una complicación inusual con uso de haloperidol, está caracterizado por hipertermia, confusión mental aumentada, leucocitosis, rigidez muscular, mioglobinuria y fosfocinasa de creatinina con alto contenido sérico. El haloperidol inyectable está aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) solamente para su administración intramuscular. Sin embargo, con frecuencia se le administra de forma intravenosa para el tratamiento del delirio con agitación. La administración intravenosa y dosis más altas de haloperidol se han relacionado con el riesgo de muerte súbita debido al Torsades de Pointes (taquicardia ventricular en entorchado [TdP]) y la prolongación de QTc. En este contexto, la FDA ha emitido una alerta que ha levantado preocupación sobre el uso intravenoso del haloperidol.[25] La actualización de las especificaciones de la ficha técnica del haloperidol incluye una fuerte advertencia sobre los asuntos relacionados con la prolongación del TdP y el QTc, sobre todo en pacientes con factores de riesgo cardiovascular específico y recomienda tomar en cuenta otras opciones farmacológicas. Dicha alerta de la FDA también recomienda ser extremadamente cauteloso y estar muy pendiente del electrocardiograma cuando el haloperidol se administra de forma intravenosa. Esta alerta de la FDA se fundamenta en los informes de casos y en los estudios pequeños sobre control de casos. No hay estudios aleatorizados que investiguen este asunto y los datos provenientes de los informes de casos y los estudios de control de casos resultan confusos por múltiples factores (por ejemplo, afecciones comórbidas y otros fármacos que se sabe ocasionan prolongación del QTc).[26] En algunos casos, la ecuación riesgo-beneficio podría favorecer el uso intravenoso del haloperidol, sobretodo en pacientes con un puerto intravenoso ya establecido; además, en la actualidad no hay un antisicótico disponible que pueda administrarse de forma intravenosa, y muchos de los antisicóticos tanto típicos como atípicos también se les relaciona con la prolongación del QTc. Antes que los fármacos antipsicóticos atípicos más nuevos ingresaran al mercado, la clorpromazina se consideraba una alternativa al haloperidol, si bien se la relaciona con hipotensión ortostática y un grado más alto de sedación.

La risperidona es un fármaco antipsicótico atípico con menos efectos secundarios extrapiramidales que el haloperidol. El uso frecuente de la risperidona ha ido en aumento en el tratamiento del delirio, si bien solo se hace referencia a su eficacia para el tratamiento de esta afección en informes de casos.[27] La risperidona está disponible en comprimidos orales y formulaciones líquidas; la dosificación comienza con 1 a 2 mg por día en dos dosis diarias divididas que se pueden ajustar, si fuera necesario, a una dosis diaria total de 4 a 6 mg por día. La olanzapina, otro fármaco antipsicótico atípico, se ha estudiado de manera más amplia. En un ensayo abierto con 79 pacientes delirantes hospitalizados con cáncer,[18] se utilizó una formulación oral con una gama de dosis inicial de 2,5 a 10 mg y un promedio de 3 mg por dosis en dos dosis diarias. Setenta y seis por ciento de los pacientes tuvieron la resolución completa de su delirio mediante el consumo de olanzapina. Ninguno de los pacientes padeció efectos secundarios extrapiramidales, pero 30% experimentó sedación, lo cual generalmente no fue lo suficientemente grave para interrumpir el tratamiento. Entre los factores predictivos de una respuesta deficiente está el tener más de 70 años, historia de demencia, cáncer en el sistema nervioso central, hipoxia, subtipo hipoactivo y delirio de intensidad grave. Se notificaron también propiedades antieméticas y posiblemente analgésicas de la olanzapina, si bien no se utiliza principalmente para estas indicaciones.[28][Grado de comprobación: II] La falta de una formulación parenteral disponible para la olanzapina y risperidona es una desventaja, especialmente en el contexto del delirio agitado.

Con excepción del lorazepam y el midazolam en determinadas situaciones, las benzodiacepinas generalmente no se recomiendan para el tratamiento del delirio.[7] El lorazepam es un fármaco de acción rápida y su uso se reserva en gran medida para el tratamiento de la abstinencia de alcohol o benzodiacepina. El lorazepam (0,5–1 mg oral o de forma parenteral, cada 1 a 2 horas) se ha utilizado también conjuntamente con haloperidol en pacientes con delirio que son especialmente sensibles a efectos secundarios extrapiramidales. Otra excepción es el midazolam, una benzodiacepina de muy rápida acción, la cual se administra mediante la infusión subcutánea o intravenosa continua en dosis que van de 30 a 100 mg durante más de 24 horas. El midazolam se utiliza para lograr la sedación profunda, especialmente en un delirio hiperactivo terminal o combinado cuando la agitación es resistente a otros tratamientos, por ejemplo, dosis de haloperidol en el rango de 20 mg por día. Del mismo modo, la metotrimeprazina (un fármaco neuropiléptico altamente sedante) se usa también para alcanzar la sedación profunda en dosis subcutáneas o intravenosas de 6,25 a 25 mg cada 8 horas.

La decisión de emplear un grado profundo de sedación inducida farmacológicamente en el tratamiento del delirio agitado a menudo provoca inquietudes desde el punto de vista ético, exacerbadas por la variabilidad marcada en la frecuencia notificada (que oscila entre 10 y 52%) para esta práctica en pacientes que mueren de cáncer en estadio avanzado. De manera congruente con las metas de la atención, es importante que se realicen los esfuerzos adecuados a fin de evaluar el carácter reversible del delirio, aclarar la intención de la sedación (la mitigación de los síntomas resistentes al tratamiento) y mantener la comunicación clara con miembros de la familia y del equipo de atención de la salud sobre su justificación y el proceso.[2,4] (Para mayor información, consultar la sección sobre Delirio y sedación para el delirio resistente y otros síntomas resistentes al tratamiento.)

El delirio al final de la vida suele requerir un enfoque de sedación farmacológica. El tema debe considerarse conjuntamente con el dilema ético que esto suscita. Con frecuencia se ha informado sobre la necesidad de sedar a pacientes con enfermedad terminal en el caso de síntomas controlados deficientemente que incluyen el delirio, el dolor, la disnea y efectos psicológicos.[29-34][Grado de comprobación: III] Si bien la experiencia clínica indica que la buena atención paliativa es eficaz en el tratamiento de los síntomas de la mayoría de los pacientes de cáncer, los pacientes pueden presentar síntomas que se denominan “resistentes al tratamiento”.[35] Si bien los medicamentos sedantes constituyen una opción terapéutica, la incidencia de estas situaciones resistentes al tratamiento en pacientes en estadio avanzado de cáncer despierta polémica. Esto destaca la necesidad de diferenciar entre síntomas “difíciles” y “resistentes al tratamiento”. Se debe comprender claramente la terminología que describe la sedación y los medicamentos sedantes; no obstante, el grado en el cual se ha utilizado la sedación para el tratamiento del delirio agitado es difícil de especificar a la luz de definiciones contradictorias y terminología poco clara.[36,37] Sin embargo, el comportamiento agitado que requiere sedación y que se describe de diferentes maneras como delirio, agitación terminal, angustia mental y agitación es un tema que se repite en la bibliografía.[38]

Una revisión sistemática de las definiciones de sedación para el alivio de los síntomas observó una variación marcada en la bibliografía.[37] Se propuso una definición de sedación que incluye dos factores centrales:

• Sufrimiento grave resistente al tratamiento paliativo estándar.
• Administración de medicamentos sedantes donde la meta principal es aliviar el sufrimiento.

Este análisis definió la sedación paliativa como “el uso de medicamentos sedantes para aliviar el sufrimiento intolerable y resistente al tratamiento mediante la reducción del estado de conciencia del paciente”. Las inconsistencias identificadas en la definición de sedación (es decir, sedación primaria frente a secundaria, leve frente a profunda e intermitente frente a continua) deben ser subcategorías de sedación paliativa.[37]

El uso de sedación paliativa para tratar los síntomas psicosociales y existenciales puede resultar particularmente polémico. Pueden surgir muchas preguntas éticas y clínicas para el médico, preguntas que se pueden resolver con mayor facilidad en los casos de sedación paliativa para tratar los síntomas físicos o dolor.

Por ejemplo, la base ética para el uso de la sedación terminal (doble efecto) su aplicación es evidentemente menos clara en el caso de síntomas psiquiátricos. Bajo este principio, el propósito que se quiere lograr (aliviar el sufrimiento psicológico) se considerará admisible siempre y cuando cualquiera de los riesgos o efectos negativos (es decir, la disminución de la supervivencia) no haya sido la intención del profesional de la salud. En este caso se presenta una dificultad, ya que el principio solo discute la intención del profesional de la salud, cuando lo que resulta confuso y potencialmente problemático es la intención del paciente. ¿Es el paciente deprimido quien ya no desea sufrir síntomas depresivos el que pide dicho alivio o es también la intención del paciente pedirle al profesional de la salud que le acorte la vida? Aquellos médicos que se sientan incómodos bajo estas situaciones, deberían pedir consejo a las juntas encargadas de tratar los asuntos éticos.

Pueden surgir otras preguntas difíciles del hecho potencialmente negativo que se le asigna culturalmente al "andar por la nubes" como una forma inferior de hacer frente a una situación. ¿Debería animarse a un paciente ansioso, que ya no desea enfrentar la ansiedad relacionada con el final de su vida y desea permanecer sedado, obligarse a que enfrente dichos temas? O, ¿Se puede permitir que se maneje la ansiedad de dichos pacientes con sedación? ¿Cuántas alternativas se deben tratar antes que se considere que la ansiedad es inaceptable? En el momento de enfrentarse con este tipo de peticiones, los profesionales de la salud deben considerar sus propios prejuicios culturales y religiosos y la formación cultural o religiosa del paciente y sus familiares.

Pocos estudios detallan el uso de la sedación terminal para los síntomas psiquiátricos. Cuatro programas sobre el cuidado paliativo en Israel, África del Sur y España participaron en una encuesta.[39][Grado de comprobación: III] Un estudio único ha descrito la experiencia del cuidado paliativo japonés alrededor de estos temas.[40,41][Grado de comprobación: II]

A la luz de las limitaciones de las encuestas y revisiones retrospectivas de gráficas,[42,43] los investigadores han completado estudios para determinar el uso de sedación para síntomas no controlados en pacientes en el estadio terminal de su enfermedad. Cuatro programas de atención paliativa con unidades de pacientes hospitalizados en Israel, Sudáfrica y España notificaron que 97 de 387 pacientes (25%) necesitaban sedación.[39] En 59 de los 97 pacientes (60%), se utilizó con más frecuencia la sedación con midazolam para el delirio resistente al tratamiento. Un diseño de estudio similar en Canadá notificó que un 80% de 150 pacientes padeció delirio antes de la muerte.[44] De los 150 pacientes, 9 necesitaron sedación para el delirio resistente al tratamiento. Un estudio retrospectivo en el MD Anderson Cancer Center en Houston, incluyó a 1.207 pacientes ingresados a la unidad de cuidados paliativos. En 15% de los ingresados se utilizó sedantes como paliativo. Las indicaciones más frecuentes fueron de sedantes en los casos de delirio (82%) y en la disnea (6%). En estas circunstancias, los sedantes se usan con frecuencia de forma temporal y estos trastornos son reversibles en el 23% de los casos.[45]

El período relativamente breve entre el inicio de la sedación y la muerte se ha notificado sistemáticamente como de 1 a 6 días.[38] Sin embargo, se ha destacado que los pacientes delirantes extremadamente enfermos, con atención paliativa, pueden presentar aún complicaciones tratables, reversibles.[46-49]

Se han utilizado varios medicamentos para la sedación paliativa.[50,51] Estos incluyen benzodiacepinas (midazolam), fenotiazinas (metotrimeprazina, clorpromazina), butirofenonas (haloperidol), fármacos anestésicos (propofol) y barbitúricos. Midazolam es el medicamento que se ha notificado con mayor frecuencia como útil por el inicio rápido de la acción y la facilidad de reajustar la dosis. La preferencia del médico clínico o la política institucional suelen determinar la elección de los medicamentos.

Dada la relación común entre el delirio y la sedación, es importante entender en cierto modo la vasta bibliografía sobre la validez ética de emplear el tratamiento sedante.[38] Numerosos artículos han postulado la importancia del argumento del efecto doble según se aplica a la práctica de la sedación en la atención paliativa. El concepto del efecto doble distingue entre la intención primaria imperiosa de aliviar el sufrimiento y la consecuencia inevitable de acelerar potencialmente la muerte.[38] Las opiniones legales tienden a respaldar la doctrina del efecto doble como una base ética principal para la diferencia entre atención paliativa y eutanasia.[52] Un estudio propuso como principios éticos importantes para el tratamiento de sedación paliativo; los objetivos del médico, la proporcionalidad y la autonomía. En Japón, un estudio con 102 pacientes bajo cuidados paliativos llevado a cabo en 21 (de 56) unidades de cuidados paliativos, encontró que estos principios se siguieron generalmente cada vez que se utilizó terapia de sedación paliativa profunda y continua, lo cual sirve de apoyo a la validez ética de estas decisiones.[40] Los principios a continuación se han recomendado como una pauta para la adopción de decisiones en torno a la sedación en el caso del delirio resistente al tratamiento:[38,53,54]

1. Evaluaciones repetidas por parte de médicos clínicos capacitados, familiarizados con la atención paliativa, deben anteceder la designación de un problema como resistente al tratamiento. La evaluación y el tratamiento adecuados deben realizarse en el contexto de una relación con el paciente y la familia. Si fuera necesario, se debe consultar con otros médicos clínicos de atención paliativa.
2. La necesidad de un enfoque con tratamiento sedante debe evaluarse idealmente durante una conferencia del equipo para evitar el sesgo o el agotamiento del médico clínico individual.
3. Si se considera que la sedación es apropiada y razonable, debe pensarse en la sedación temporal.
4. Una evaluación multidisciplinaria de la familia debe garantizar que las opiniones se evalúen y entiendan adecuadamente.

Algunas familias podrían necesitar información continua y orientación profesional cuando se lleva a cabo la sedación paliativa y esto aumenta conforme dure el tiempo de sedación. Las personas o grupos fuera del círculo familiar o médico, podrían manifestar sus convicciones sobre la sedación paliativa y podrían ofrecer orientación no solicitada que puede entrar en conflicto con los deseos del paciente. Hay ciertas preocupaciones que fueron identificadas en un estudio llevado a cabo en Holanda y que tiene que ver con los puntos siguientes[55]

• Metas de la cesación continua.
• Bienestar del paciente.
• Bienestar familiar.

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