Descripción

Homeostasis de calcio normal
        Influencias hormonales
        Función renal
        Resorción ósea
Mecanismos de la hipercalcemia relacionados con el cáncer
Factores potenciadores

La hipercalcemia es el trastorno metabólico más común de los relacionados con las enfermedades neoplásicas el cual es potencialmente mortal. La hipercalcemia se presenta en un porcentaje estimado del 10 a 20% de todos los adultos con cáncer. También se presenta en los niños con cáncer pero con mucho menos frecuencia (aproximadamente 0,5–1%).[1-3] Los tumores sólidos como los tumores del seno o de pulmón están relacionados con mayor frecuencia a la hipercalcemia, al igual que algunas neoplasias hematológicas, en particular (mielomatosis múltiple).[4] Aunque un diagnóstico temprano seguido de hidratación y tratamiento con fármacos que disminuyen las concentraciones de calcio sérico (fármacos hipocalcémicos) puede producir mejorías sintomáticas en el espacio de unos días, el diagnóstico puede complicarse debido a que los síntomas pueden ser graduales al comienzo y pueden confundirse con los de muchas enfermedades malignas y no malignas. Sin embargo, el diagnóstico y las intervenciones oportunas no solo pueden salvar vidas en el corto plazo sino que también, pueden aumentar la contribución del paciente a cumplir con las instrucciones del régimen de tratamiento primario y de apoyo y pueden mejorar la calidad de vida.[5] Cuando un paciente sufre de una neoplasia resistente ampliamente diseminada y con la que ya no se persigue una terapia específica, el paciente debería sopesar la idea de suspender el tratamiento hipercalcémico. Los pacientes y familiares que ya han expresado sus deseos con relación al final de sus vidas, esto podría constituir un buen momento o modo de morir (en comparación con la posibilidad de una agonía más prolongada en la que el cáncer continúa expandiéndose). Esta opción se debe tomar en cuenta mucho antes que se presente una hipercalcemia grave y otros trastornos metabólicos que deterioran el proceso cognitivo, de manera que el paciente pueda participar en el proceso de toma de decisión.

En este sumario, a menos que se indique lo contrario, se tratan temas relacionados con datos probatorios y prácticas referidas a los adultos. Los datos probatorios y la aplicación a la práctica referida a los niños pueden diferir significativamente de la información pertinente a los adultos. Cuando la información específica sobre la atención de los niños esté disponible, se resumirá bajo su propio encabezado.

La homeostasis del calcio se mantiene mediante dos hormonas, paratirina (hormona paratiroidea o PTH) y calcitrol (1,25-dihidroxivitamina D). La PTH regula el calcio ionizado sérico minuto a minuto. La secreción de PTH se estimula cuando el calcio ionizado sérico circundante disminuye. La PTH actúa sobre los receptores de células diana periféricas, aumentando la eficacia de la reabsorción cálcica tubulorenal. Además, la PTH aumenta la resorción de calcio de hueso mineralizado y estimula la conversión de vitamina D a su forma activa, calcitriol, lo cual posteriormente aumenta la absorción intestinal de calcio y fósforo. Las dosis farmacológicas de calcitonina actúan como un antagonista de la PTH, disminuyendo el calcio sérico y el fósforo, e inhibiendo la reabsorción ósea.

Los riñones normales y saludables tienen la capacidad de filtrar cantidades grandes de calcio que son posteriormente recuperadas mediante la reabsorción tubular. Los riñones son capaces de aumentar la excreción de calcio casi cinco veces más de lo habitual para mantener las concentraciones homeostáticas de calcio sérico. Sin embargo, la hipercalcemia puede presentarse cuando la concentración de calcio presente en el líquido extracelular sobrepasa los mecanismos compensatorios de los riñones.

Aunque la reabsorción de calcio está conectada con la reabsorción de sodio y líquido en los túbulos renales proximales, en los túbulos renales distales se presenta una buena regulación principalmente bajo la influencia de la PTH. Los tumores capaces de producir una sustancia similar a la PTH normal, como el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (consultar la sección Mecanismos de hipercalcemia relacionada con el cáncer de este sumario) conducen a que los túbulos renales aumenten la reabsorción de calcio. Bajo estas circunstancias, la hipercalcemia y las concentraciones elevadas de calcio en la orina (hipercalciuria) impiden la reabsorción de sodio y agua, causando poliuria (una diuresis de calcio) con pérdida subsiguiente de volumen de líquido circulante (deshidratación). Como consecuencia de la deshidratación, el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular disminuyen y la reabsorción tubular proximal de calcio y la reabsorción de sodio aumentan lo cual conduce a aumentos ulteriores de las concentraciones de calcio sérico. La anorexia, la náusea y el vómito relacionados con la pérdida de volumen circulante exacerban la deshidratación.[6] La inmovilización por causa de la debilidad y el letargo puede exacerbar la resorción de calcio del hueso. Los riñones pueden estar irreversiblemente afectados si la concentración de calcio en el filtrado glomerular excede su solubilidad, resultando en la precipitación de calcio en los túbulos renales (nefrocalcinosis).

En los adultos sanos, antes de alcanzar la edad intermedia en la mitad de sus vidas, la formación ósea y la resorción están en equilibrio dinámicos, principalmente a través de la actividad de los osteoblastos (células que forman los huesos) y osteoclastos (células de reabsorción ósea). Aunque el 99% del calcio corporal total está contenido en los huesos, los huesos parecen tener una función menor en el mantenimiento diario de las concentraciones de calcio de plasma. El intercambio diario entre los huesos y el líquido extracelular es mínimo.[7]

La causa fundamental de hipercalcemia inducida por el cáncer es el aumento de resorción ósea con la movilización de calcio hacia el líquido extracelular y, en segundo plano, la evacuación inadecuada de calcio renal. Se han descrito dos tipos de hipercalcemia inducida por el cáncer: hipercalcemia osteolítica e hipercalcemia humoral. La hipercalcemia osteolítica es el resultado de la destrucción ósea indirecta de un tumor primario o metastásico. La hipercalcemia humoral es mediada por factores circulantes segregados por células malignas sin constancia de enfermedad ósea.[8,9] Se cree que la hipercalcemia resulta de la segregación de factores por células malignas que finalmente ocasionan reabsorción de calcio óseo.[4]

Uno de esos factores es una proteína parecida a la PTH conocida como proteína o péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP). La PTHrP es una proteína primitiva que parece tener funciones importantes en el transporte de calcio y en la biología del desarrollo. La PTHrP comparte una secuencia parcial de aminoácido y homología de conformación con PTH normal; se une a los mismos receptores en tejidos diana esqueléticos o renales y afecta la homeostasis de calcio y de fosfato como lo hace PTH.[9-11] Se ha encontrado un aumento en las concentraciones sanguíneas de PTHrP en pacientes con tumores sólidos, pero no en pacientes con neoplasias hematológicas que presentan hipercalcemia.[4]

Los factores de crecimiento circulantes también pueden mediar la hipercalcemia. Entre los mediadores potenciales se encuentran el factor transformador de crecimientos α y β, la interleucina-1 y -6 y el factor de necrosis tumoral (TNF) α y β.[12]

La inmovilización está relacionada con un aumento en la reabsorción del calcio óseo. La deshidratación, anorexia, la náusea y el vómito que agravan la deshidratación reducen la excreción renal de calcio.

La terapia hormonal (estrógenos, antiestrógenos, andrógenos y progestinas) puede precipitar la hipercalcemia. Los diuréticos tiacídicos aumentan la reabsorción renal de calcio y pueden desencadenar o agravar la hipercalcemia.[13]

Las neoplasias hematológicas pueden estimular la resorción ósea osteoclástica mediante la producción de citocinas como TNF α y β e interleucina- 1 y -6, antiguamente conocidas como factor(es) activador(es) de osteoclastos.[7,9,14]

1. McKay C, Furman WL: Hypercalcemia complicating childhood malignancies. Cancer 72 (1): 256-60, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Leblanc A, Caillaud JM, Hartmann O, et al.: Hypercalcemia preferentially occurs in unusual forms of childhood non-Hodgkin's lymphoma, rhabdomyosarcoma, and Wilms' tumor. A study of 11 cases. Cancer 54 (10): 2132-6, 1984.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Kerdudo C, Aerts I, Fattet S, et al.: Hypercalcemia and childhood cancer: a 7-year experience. J Pediatr Hematol Oncol 27 (1): 23-7, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Warrell RP Jr: Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp 2486-93. 
   
   
5. Theriault RL: Hypercalcemia of malignancy: pathophysiology and implications for treatment. Oncology (Huntingt) 7 (1): 47-50; discussion 52-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Mundy GR, Ibbotson KJ, D'Souza SM, et al.: The hypercalcemia of cancer. Clinical implications and pathogenic mechanisms. N Engl J Med 310 (26): 1718-27, 1984.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Mundy GR: Pathophysiology of cancer-associated hypercalcemia. Semin Oncol 17 (2 Suppl 5): 10-5, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Mundy GR, Martin TJ: The hypercalcemia of malignancy: pathogenesis and management. Metabolism 31 (12): 1247-77, 1982.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Broadus AE, Mangin M, Ikeda K, et al.: Humoral hypercalcemia of cancer. Identification of a novel parathyroid hormone-like peptide. N Engl J Med 319 (9): 556-63, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Horiuchi N, Caulfield MP, Fisher JE, et al.: Similarity of synthetic peptide from human tumor to parathyroid hormone in vivo and in vitro. Science 238 (4833): 1566-8, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Suva LJ, Winslow GA, Wettenhall RE, et al.: A parathyroid hormone-related protein implicated in malignant hypercalcemia: cloning and expression. Science 237 (4817): 893-6, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Dodwell DJ: Malignant bone resorption: cellular and biochemical mechanisms. Ann Oncol 3 (4): 257-67, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Coleman RE: Bisphosphonate treatment of bone metastases and hypercalcemia of malignancy. Oncology (Huntingt) 5 (8): 55-60; discussion 60-2, 65, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Warrell RP Jr: Etiology and current management of cancer-related hypercalcemia. Oncology (Huntingt) 6 (10): 37-43; discussion 43, 47-50, 1992.  [PUBMED Abstract]