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¿Prequntas sobre el cáncer?

Prevención del cáncer de seno (mama) (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 17 de abril de 2014

Descripción de las pruebas

Antecedentes
        Incidencia y mortalidad
        Etiología y patogenia del cáncer de mama
        Estrógeno endógeno
        Mutaciones genéticas
Factores relacionados con un aumento del riesgo de cáncer de mama
        Terapia con hormonas
        Exposición a la radiación ionizante
        Obesidad
        Alcohol
Factores relacionados con la disminución del riesgo de cáncer de mama
        Ejercicio
Factores relacionados con la disminución del riesgo de cáncer de mama: beneficios y perjuicios
        Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno
        Inhibición o inactivación de la aromatasa
        Mastectomía profiláctica
        Ooforectomía profiláctica
        Fenretinida
Factores relacionados no comprobados o refutados
        Aborto
        Anticonceptivos orales
        Factores ambientales
        Alimentación y vitaminas
        Tabaquismo activo y pasivo
        Estatinas



Antecedentes

Incidencia y mortalidad

Con un cálculo de 232.670 casos previstos, el cáncer de mama será la neoplasia maligna no cutánea diagnosticada con mayor frecuencia en las mujeres estadounidenses en 2014.[1] En el mismo año, el cáncer de mama causará la muerte de aproximadamente 40.000 mujeres, con lo que ocupará el segundo lugar tras el cáncer de pulmón como causa de mortalidad por cáncer entre las mujeres. El cáncer de mama también se presenta en los hombres y se calcula que, en 2014, se diagnosticarán 2.360 casos nuevos.[1] A pesar de una tendencia previa a largo plazo de un aumento gradual en la incidencia del cáncer de mama, los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results Program revelan una disminución de la mortalidad por cáncer de mama de 1,9% por año desde 1998 hasta 2007.[2]

Los exámenes de detección del cáncer de mama reducen la mortalidad al identificar y tratar los casos en un estadio más temprano. Estos también identifican más casos que comenzarían a ser sintomáticos en el trascurso de la vida de una mujer, de manera que la incidencia del cáncer de mama es más alta en las poblaciones que se someten a exámenes de detección.

Etiología y patogenia del cáncer de mama

Los estudios genéticos, epidemiológicos y de laboratorio sustentan un modelo estocástico de presentación del cáncer de mama en el que una serie de cambios genéticos contribuyen al proceso dinámico conocido como carcinogénesis.[3] Se cree que la acumulación de cambios genéticos se corresponde con los cambios fenotípicos relacionados con la evolución de una neoplasia maligna. Desde el punto de vista histológico, la secuencia de la carcinogénesis comienza con tejido de aspecto normal, seguida por cambios que provocan hiperplasia y displasia, las que en sus formas más graves son difíciles de diferenciar del carcinoma in situ.[4]

El concepto de que el cáncer de mama se puede prevenir se sustenta en la amplia variación internacional en las tasas de este cáncer, lo que indica la presencia de determinantes ambientales y del estilo de vida posiblemente modificables. Los estudios de migración reafirman esta premisa; por ejemplo, se observó que los inmigrantes japoneses a los Estados Unidos aumentan su riesgo de cáncer de mama en relación con los índices japoneses a los índices estadounidenses en el curso de dos generaciones[5-7]

Estrógeno endógeno

Muchos de los factores de riesgo de cáncer de mama, como la edad de la menarquia, el primer parto y la menopausia indican influencias hormonales en la presentación de la enfermedad. El estrógeno y la progestina provocan el crecimiento y la proliferación de células mamarias que pueden funcionar mediante factores de crecimiento como el factor de crecimiento trasformante (FCT)-α.[8] Las mujeres con cáncer de mama tienden a presentar concentraciones más altas de estrógeno y andrógeno.[9]

Los estudios de menopausia artificial muestran la función de las hormonas ováricas en la presentación del cáncer de mama. Tras la ablación ovárica, el riesgo de cáncer de mama se puede reducir hasta 75% según la edad, el peso y la cantidad de partos, con la reducción más marcada en las mujeres jóvenes, delgadas y nulíparas.[10-13] La extirpación de un ovario reduce también el riesgo de cáncer de mama pero en un menor grado que la extirpación de ambos ovarios.[14]

Otros cambios hormonales también influyen en el riesgo de cáncer de mama. El riesgo aumenta de manera pasajera tras el parto, y luego se reduce a largo plazo, lo que es más marcado en las mujeres más jóvenes.[13,15,16] En un estudio, las mujeres que tuvieron un primer embarazo a término antes de los 20 años, tuvieron la mitad de probabilidades de cáncer de mama que las mujeres nulíparas o aquellas que tuvieron el primer embarazo a término a los 35 años o más.[17,18] La edad en el momento de la menarquia también afecta el riesgo de cáncer de mama. Las mujeres que tuvieron la menarquia a los 11 años o menos tienen alrededor de 20% de más probabilidades de cáncer de mama que aquellas que tuvieron la menarquia a los 14 años o más.[19] El riesgo también aumenta en las mujeres que presentan una menopausia tardía. Los factores de riesgo reproductivos pueden interactuar con genotipos más predisponentes. En el Nurses’ Health Study,[20] las relaciones entre la edad en el momento del primer parto, la menarquia y la menopausia, y la presentación del cáncer de mama se observaron solo entre mujeres sin antecedentes familiares de cáncer de mama en la madre o una hermana. La lactancia materna se relaciona con una disminución del riesgo de cáncer de mama.[21,22]

Varios estudios indican que las concentraciones endógenas de estrógeno y andrógeno son más altas en mujeres con cáncer de mama que en aquellas sin este tipo de cáncer.[9,23,24] Los métodos que reflejan una disminución del estrógeno endógeno incluyen mantener el peso corporal ideal (para mayor información consultar la sección de Obesidad del presente sumario), la adopción de un régimen alimentario con bajo contenido de grasas en mujeres posmenopáusicas,[25] y el ejercicio moderado en las adolescentes.[26] Cabe estudiar si dichas intervenciones disminuyen el riesgo de cáncer de mama.

Mutaciones genéticas

El perfil genético hereditario de un individuo incide en la susceptibilidad a los mutágenos y los factores de crecimiento, que inician o promueven el proceso carcinogénico. Los síndromes genéticos conocidos que se relacionan con alelos anómalos específicos representan cerca de 5% de los cánceres de mama. La identificación de los genes de riesgo alto da luz sobre la etiología del cáncer de mama y permite la formulación de intervenciones preventivas para las poblaciones afectadas. (Para mayor información consultar el sumario en inglés del PDQ sobre Genética del cáncer de mama y de ovarios).

Las mujeres con mutación nociva hereditaria en el BRCA1 [27,28] o BRCA2 [29] tienen un riesgo más alto de por vida de cáncer de mama (que se manifiesta a una edad más temprana), cáncer de ovario y, posiblemente, cáncer de colon. Las mutaciones nocivas de BRCA2 son menos comunes que las de BRCA1 [30]; las mutaciones de BRCA2 se relacionan también con el cáncer de mama masculino, el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas y los linfomas.[31]

Factores relacionados con un aumento del riesgo de cáncer de mama

Terapia con hormonas

En 1997, la terapia con hormonas (TH) exógena después de la menopausia mostró estar relacionada con un aumento del riesgo de cáncer de mama.[32]

En el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, publicado en 2002,[33] se incluyó un seguimiento no enmascarado de un ensayo controlado aleatorizado (ECA) con tratamiento de estrógeno y progestina en 2.763 mujeres (media de edad, 67 años) que presentaban cardiopatía coronaria. Tras una media de seguimiento de 6,8 años, el riesgo relativo (RR) de cáncer de mama fue de 1,27 (intervalo de confianza [IC] 95%, 0,84–1,94). Si bien no reviste significación estadística, el cálculo del RR es congruente con el estudio mucho más grande Women’s Health Initiative (WHI).

El ensayo de TH combinada del WHI se canceló (en julio de 2002) porque los riesgos generales para la salud superaron los beneficios.[34]

El componente aleatorizado del ensayo WHI investigó el efecto de las hormonas y las intervenciones alimentarias en el riesgo de cáncer de mama.[34] Las mujeres de 50 a 79 años con útero intacto se asignaron al azar para recibir estrógeno conjugado combinado con progestina continua (n = 8.506) o placebo (n = 8.102). El riesgo de cáncer de mama aumentó con la TH combinada, con un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 1,24 (IC 95%, 1,02–1,50), que resultó congruente con informes anteriores de estudios de observación. El ensayo se canceló en sus inicios debido a que los riesgos generales para la salud, como enfermedad cardiovascular y episodios trombóticos, superaron el beneficio.[34] La TH se relacionó también con un porcentaje más alto de mamogramas anormales.[35] El exceso de riesgo de cáncer de mama invasivo se observó en todos los subgrupos de mujeres, pero no para el cáncer de mama in situ. Los cánceres relacionados con la TH combinada tuvieron grado, histología y expresión del receptor del estrógeno (RE), el receptor de la progesterona y HER2/neu similares, en comparación con los del placebo, con una tendencia al aumento del tamaño y una incidencia más alta de metástasis en los ganglios linfáticos.[36] Durante un seguimiento prolongado de estas mujeres (mediana de seguimiento de 11 años) se observó un aumento de la mortalidad específica por cáncer de mama para el grupo tratado con TH (25 vs. 12 defunciones, 0,03 vs. 0,01% por año, CRI = 1,95; IC 95%, 1,0–4,04; P = 0,049) en comparación con quienes se asignaron al azar para recibir un placebo.

El estudio de observación WHI se realizó de forma paralela con el ECA WHI, que inscribió a mujeres posmenopáusicas entre 50 y 79 años. Se llevó a cabo un análisis en el estudio de observación del WHI para examinar más a fondo el pronóstico de las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama que tomaban HT combinada, y los riesgos con base en el tiempo entre la menopausia y el inicio de la HT. Luego de una mediana de seguimiento de 11,3 años, la incidencia anualizada de cáncer de mama en las mujeres que usaron estrógeno más progestina fue de 0,60%, en comparación con 0,42% para aquellas que no las usaron (CRI = 1,55; IC 95%, 1,41–1,70). La supervivencia después del diagnóstico de cáncer de mama fue similar para las usuarias de HT combinada como para las que no la usaron. El número de muertes por cáncer de mama fue más alto entre las usuarias de HT combinada que entre las que no la usaron, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (CRI = 1,3; IC 94%, 0,90–1,93). Los riesgos fueron mayores en las mujeres que iniciaron la HT durante la menopausia; los riesgos disminuyeron, pero continuaron, con la prolongación del tiempo entre la menopausia y el inicio de la HT combinada. La mortalidad por todas las causas luego del diagnóstico de cáncer de mama fue tuvo mayor significación estadística en las usuarias de HT combinada que en las que no las usaron (CRI = 1,87; IC 95%, 1,37–2,54). En general, estos hallazgos fueron congruentes con los resultados del ECA.[37]

El WHI Estrogen-Alone Trial fue un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo, con enmascaramiento doble, realizado con mujeres sometidas a histerectomía. Las mujeres de 50 a 79 años (N = 10.739) se asignaron al azar para recibir estrógeno conjugado de origen equino (ECE) o un placebo. Las preparaciones con estrógeno solo se deben considerar únicamente en mujeres sometidas a histerectomía, porque el estrógeno sin oposición aumenta el riesgo de cáncer uterino. Al igual que el ensayo WHI con TH combinada, este ensayo se canceló de forma prematura debido a un aumento del riesgo de derrame cerebral y la ausencia de pruebas de los beneficios, según su medición por un índice mundial de riesgos y beneficios.[38,39] Tras un promedio de 6,8 años de seguimiento, la incidencia del cáncer de mama fue inferior en el grupo tratado con ECE, en comparación con el de placebo, pero la diferencia no tuvo significación estadística (CRI = 0,77; IC 95%, 0,59–1,01; 26 vs. 33 casos de cáncer de mama invasivo por 10.000 años-persona [tasa proyectada para el año de 0,26% vs.0,33%], respectivamente). De acuerdo con el índice mundial de riesgos y beneficios (según los resultados en cuanto a derrame cerebral, embolia pulmonar, cáncer de mama, cáncer colorrectal, fracturas de cadera y muerte), hubo un exceso sin significación estadística de dos episodios por 10.000 años-persona.[38] Se condujo un seguimiento prolongado durante una mediana de 11,8 años donde 78% de las participantes en el ensayo aceptaron participar.[39,40] Las características entre quienes participaron en el seguimiento que se asignaron al azar para recibir una intervención activa con ECE o placebo fueron similares, salvo por pequeños desequilibrios leves en los antecedentes de una biopsia previa de la mama (19,8% en el grupo de ECE y 22,3% en el grupo de placebo) y uso previo de hormonas (48,9% en el grupo de ECE y 50,4% en el grupo de placebo). Al final del período de seguimiento, se presentaron 151 casos de cáncer de mama en el grupo de ECE (0,27% por año) comparados con 199 casos de cáncer de mama en el grupo de placebo (0,35% por año) (CRI = 0,77; IC 95%, 0,62–0,95).[39,40] La mortalidad por cáncer de mama fue significativamente más baja desde el punto de vista estadístico en el grupo de ECE (6 defunciones, 0,009% por año) que en el grupo de placebo (16 defunciones, 0,024% por año) (CRI = 0,37; IC 95%, 0,13–0,91). La mortalidad por todas las causas también fue más baja en el grupo de ECE (0,046% por año) que en el grupo de placebo (0,076% por año) (CRI = 0,62; IC 95%, 0,39–0,97). Después de la interrupción del ECE, el riesgo de derrame cerebral disminuyó en el período posterior a la intervención. Durante todo el período de seguimiento, no hubo aumento ni disminución de cardiopatía coronaria, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular, fractura de cadera o cáncer colorrectal.[39] En el subconjunto de mujeres del ensayo WHI que empezaron a recibir tratamiento con estrógeno solo dentro de los cinco años del comienzo de la menopausia, no se observó un exceso o una disminución del riesgo de cáncer de mama (CRI = 1,06; IC 95%, 0,74–1,51).

Un ensayo pequeño realizado en Dinamarca, sustenta los resultados del ensayo WHI Estrogen-Alone. Entre 1990 y 1993, con 1.006 mujeres saludables, entre 45 y 58 años que recién pasaron la menopausia a las cuales se les asignó para recibir TH o ningún tratamiento. El seguimiento continuó por 16 años. En el grupo bajo tratamiento, a las mujeres con un útero intacto se les trató con estradiol trifásico y acetato de noretisterona; las mujeres que se sometieron a histerectomía recibieron 2 mg de estradiol por día. Los objetivos primarios del ensayo fueron cardiovasculares, con incidencia de cáncer de mama como objetivo secundario. Los autores observaron una reducción que no resultó significativa en cuanto al riesgo de cáncer de mama en el grupo con TH (CRI = 0,58; IC 95%, 0,27–1,27) y una reducción significativa en el riesgo de muerte o cáncer de mama (CRI = 0,54; IC 95%, 0,32–0,91).[41]

Las pruebas de estudios o ensayos clínicos aleatorizados se deben considerar en el contexto de aquellos derivados de estudios de observación que indican que hay un aumento de riesgo de cáncer de mama relacionado con la TH con estrógeno solo después de la menopausia. En el Million Women Study [42] no se observó aumento del riesgo de cáncer de mama entre mujeres cuyo primer uso del tratamiento con estrógeno solo ocurrió cinco años o más después de la menopausia, pero el riesgo fue más alto en cuanto a la significación estadística entre mujeres que iniciaron el tratamiento dentro de los cinco años a partir de la menopausia (RR = 1,43; IC 95%, 1,36–1,49). En ese grupo, el riesgo aumentó con la duración del consumo de hormonas. En términos generales, los riesgos relacionados con la TH con estrógeno solo fueron más bajos que los que se observaron para la TH con estrógeno combinado con progestina.[42] El tratamiento con estrógeno solo, aún durante más de 25 años, no se relacionó con cáncer de mama invasivo en un estudio de casos y controles de mujeres de 65 años o más.[43] El Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, un nuevo análisis de datos derivados de 52 estudios de observación de TH y cáncer de mama, brindó información sobre formulaciones hormonales específicas para 39% de las mujeres aptas para participar y la mayoría de estas mujeres notificó el uso de formulaciones con estrógeno solo.[32] El análisis combinado no mostró una variación pronunciada entre las formulaciones con estrógeno solo y las de TC combinada.[32] Sin embargo, el análisis de colaboración, en términos generales, proporcionó información limitada sobre el tratamiento con estrógeno solo en comparación con el tratamiento de estrógeno combinado con progestina. Los factores que pueden explicar los resultados dispares de la relación entre el uso de estrógeno solo y el riesgo de cáncer de mama, que se observaron en el ensayo clínico y los estudios de observación, incluyen un desequilibrio en la prevalencia de los exámenes de detección sistemáticos entre usuarias y no usuarias de hormonas, y la brecha entre el momento de la aparición de la menopausia y el primer uso de tratamiento hormonal posmenopáusico.[44,45]

Tras la publicación de los resultados de WHI, el uso de la TH disminuyó de forma drástica en los Estados Unidos y otros lugares. El seguimiento de las participantes en el grupo tratado con TH combinada mostró una disminución rápida del riesgo elevado de cáncer de mama debido al tratamiento en un lapso de dos años, a pesar de tasas similares de exámenes de detección mediante mamografía.[46] En el análisis de los cambios en las tasas de cáncer de mama en los Estados Unidos, se observó una disminución marcada en las tasas de incidencia de cáncer de mama entre 2002 y 2003, tras la publicación de los datos del ensayo WHI en mujeres de 50 años o más.[47,48] La disminución de la incidencia se debe principalmente a los resultados en los cambios en la incidencia del cáncer de mama positivos al RE,[47] que respalda también la relación causal entre la TH combinada y el riesgo de cáncer de mama. De igual modo, en múltiples países donde la prevalencia del uso de TH era alta, las tasas de cáncer de mama disminuyeron en un período similar, lo que coincidió con cambios en los patrones para recetar o la prevalencia notificada de uso.[49-51] Un estudio sobre mujeres que se sometieron a un examen de detección mediante mamografía sustenta que la disminución marcada que se observó entre 2002 y 2003 en la incidencia del cáncer de mama, principalmente debido a la suspensión de la TH en lugar de disminuciones en las tasas de mamografías.[52] A partir de la disminución de la incidencia del cáncer de mama que se observó entre 2002 y 2003, se estabilizaron las tasas en los Estados Unidos.[52,53] Estas observaciones sustentan el efecto causal de la TH combinada en la incidencia del cáncer de mama y la modificación de su riesgo, ya sea mediante su suspensión o por no haberla utilizado nunca.

Exposición a la radiación ionizante

Hay una relación bien establecida entre la exposición a la radiación ionizante y el riesgo de cáncer de mama.[54] El riesgo excesivo de cáncer de mama se observa constantemente en relación con una variedad de exposiciones como la fluoroscopía para tuberculosis y los tratamientos con radiación para acné, tiña, agrandamiento del timo, mastitis posparto o linfoma de Hodgkin. Si bien el riesgo es inversamente proporcional con la edad en el momento de la exposición a la radiación, la manifestación del riesgo de cáncer de mama se presenta según el patrón habitual relacionado con la edad.[55] El cálculo del riesgo de cáncer de mama relacionado con la radiología médica resulta en una cifra inferior a 1% del total.[56] Sin embargo, se especuló que ciertas poblaciones, como las de heterocigotos AT presentan un riesgo más alto de cáncer de mama a raíz de la exposición a la radiación.[57] En un estudio de cohortes numeroso con mujeres portadoras de mutaciones de BRCA1 o BRCA2, se concluyó que las radiografías de tórax aumentan aún más el riesgo de cáncer de mama (RR = 1,54; IC 95%, 1,1–2,1), en especial en mujeres sometidas a radiografías antes de los 20 años.[58]

Las mujeres tratadas por linfoma de Hodgkin en los primeros 16 años de vida pueden tener un riesgo posterior, que llega a 35%, de presentar cáncer de mama alrededor de los 40 años.[59,60] En un estudio se indica que las dosis más altas de radiación (mediana de dosis, 40 Gy en casos de cáncer de mama) y tratamiento recibidos entre los 10 y los 16 años se corresponden con un riesgo más alto.[59] A diferencia del riesgo de una leucemia secundaria, el riesgo de cáncer de mama relacionado con el tratamiento no disminuyó con la duración del seguimiento; es decir, el aumento del riesgo persistió más de 25 años después del tratamiento.[59,61,62] En estos estudios, la mayoría de las pacientes (85–100%) que presentaron cáncer de mama lo hicieron dentro del campo de radiación o en el margen.[59-61] En un estudio holandés se examinó a 48 mujeres que presentaron cáncer de mama por lo menos cinco años después del tratamiento por enfermedad de Hodgkin y se las comparó con 175 pacientes mujeres similares con enfermedad de Hodgkin que no presentaron cáncer de mama. Las pacientes tratadas con quimioterapia y radiación dirigida al manto tuvieron menos probabilidades de cáncer de mama que aquellas tratadas con radiación dirigida al manto sola, quizás como resultado de la supresión ovárica inducida por la quimioterapia (RR = 0,06; IC 95%, 0,01–0,45).[63] Otro estudio con 105 pacientes de cáncer de mama relacionado con la radiación y 266 controles ajustados por edad y radiación mostró un efecto protector similar de la radiación dirigida a los ovarios.[62] En estos estudios, se indica que las hormonas de los ovarios propician la proliferación del tejido mamario con mutaciones inducidas por la radiación.[62]

Surge la interrogante de si las pacientes con cáncer de mama tratadas con tumorectomía y radioterapia (L-RT) presentan un aumento del riesgo de segundas neoplasias malignas de mama u otras neoplasias malignas, en comparación con aquellas tratadas con mastectomía. Los resultados de las 1.029 pacientes sometidas a L-RT se compararon con 1.387 pacientes sometidas a mastectomías. Tras una mediana de seguimiento de 15 años, no hubo diferencia en el riesgo de segundas neoplasias malignas.[64] Las pruebas adicionales de tres ECA también lo confirman. Un informe de 1.851 mujeres asignadas al azar para someterse a mastectomía total, tumorectomía sola o L-RT mostraron tasas de cáncer de mama contralateral de 8,5, 8,8, y 9,4%, respectivamente.[65] Otro estudio con 701 mujeres asignadas al azar a una mastectomía radical u operación para preservar la mama, seguida de radioterapia mostró que la tasa de carcinomas de mama contralaterales por 100 años-mujer fue de 10,2 versus 8,7, respectivamente.[66] En el tercer estudio se compararon resultados a 25 años de 1.665 mujeres asignadas al azar a mastectomía radical, mastectomía total o mastectomía total con radiación. No hubo una diferencia significativa en la tasa de cáncer de mama contralateral según el grupo de tratamiento, y la tasa general fue de 6%.[67]

Obesidad

La obesidad se relaciona con riesgo de cáncer de mama, en especial en mujeres posmenopáusicas que no usan TH. En el estudio de observación WHI, se observó a 85.917 mujeres de 50 a 79 años y se recopiló información sobre los antecedentes de peso así como los factores de riesgo conocidos para el cáncer de mama.[68] Se midió la altura, el peso y las circunferencias de cintura y cadera. Con una mediana de seguimiento de 34,8 meses, 1.030 mujeres presentaron cáncer de mama invasivo. Entre las mujeres que nunca se sometieron a TH, el aumento del riesgo de cáncer de mama se relacionó con el peso en el momento de ingreso al estudio, el índice de masa corporal (IMC) en ese momento, IMC a los 50 años, IMC máximo, cambio de peso en la edad adulta y posterior a la menopausia, y las circunferencias de cintura y cadera. El peso fue el factor pronóstico más firme, con un RR de 2,85 (IC 95%, 1,81–4,49) para mujeres que pesaban más de 82,2 kg, en comparación con las que pesaban menos de 58,7 kg.

Alcohol

En muchos estudios epidemiológicos se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama relacionado con el consumo de alcohol. En un metanálisis británico, se incluyeron los datos individuales de 53 estudios de casos y controles y de cohortes.[69] En comparación con las mujeres que notificaron que no consumían alcohol, el RR de cáncer de mama fue de 1,32 (IC 95%, 1,19–1,45; P < 0,001) para mujeres que consumían de 35 a 44 g de alcohol por día y de 1,46 (IC 95%, 1,33–1,61; P < 0,001) para las que consumían al menos 45 g de alcohol por día. El RR de cáncer de mama aumenta alrededor de 7% (IC 95%, 5,5%–8,7%; P < 0,001) por cada 10 g de alcohol (es decir, un trago) consumido por día. Se obtuvo el mismo resultado, incluso después de la estratificación por raza, educación, antecedentes familiares, edad de la menarquia, altura, peso, IMC, lactancia materna, uso de anticonceptivos orales, uso y tipo de hormona menopáusica, y edad al momento de la menopausia.

Factores relacionados con la disminución del riesgo de cáncer de mama

Ejercicio

El ejercicio activo puede reducir el riesgo de cáncer de mama, en especial en mujeres jóvenes que han tenido hijos. [70] En numerosos estudios de observación se analizó la relación entre la actividad física y el riesgo de cáncer de mama.[71] La mayoría de estos estudios mostró una relación inversa entre el grado de actividad física y la incidencia del cáncer de mama. Según se indica, la reducción promedio del RR es de 30 a 40%. Sin embargo, se desconoce en qué grado, si es que hay alguno, la relación observada es el resultado de variables de interferencia, como la alimentación o una predisposición genética al cáncer de mama. En un estudio prospectivo con más de 25.000 mujeres en Noruega, se indica que el trabajo manual pesado o la práctica de ejercicio durante cuatro o más horas por semana se relacionan con una reducción del riesgo de cáncer de mama. Esta disminución es más pronunciada en las mujeres premenopáusicas y en aquellas de peso corporal normal o inferior al normal.[72] En un estudio de casos y controles de mujeres afroamericanas, la actividad física extenuante con fines recreativos (>7 horas por semana) se relacionó con una disminución en la incidencia de cáncer de mama.[73]

Factores relacionados con la disminución del riesgo de cáncer de mama: beneficios y perjuicios

Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno

Los datos de ensayos complementarios de cáncer de mama con tamoxifeno revelaron que este no solo suprime la recidiva del cáncer de mama, sino que también evita nuevos cánceres de mama primarios contralaterales.[74] El tamoxifeno también mantiene la densidad ósea en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama.[75-79] Los efectos adversos incluyen sofocos, episodios tromboembólicos venosos y cáncer de endometrio.[80-82]

Los resultados de estos ensayos complementarios fueron la base del Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) en el que se asignó al azar a 13.388 pacientes con riesgo elevado de cáncer de mama a recibir tratamiento con tamoxifeno o placebo.[83,84] El Endpoint Review, Safety Monitoring y el Advisory Committee (ambos independientes) cerraron el estudio antes de lo previsto debido a una reducción de 49% en la incidencia del cáncer de mama para las participantes tratadas con tamoxifeno a diferencia del placebo. Al cabo de cerca de cuatro años de seguimiento, las mujeres tratadas con placebo presentaron 154 casos de cáncer de mama invasivo, en comparación con 85 casos de mujeres que recibieron tamoxifeno. Los cánceres de mama no invasivos también se redujeron, con 59 casos en el grupo tratado con placebo versus 31 en el grupo tratado con tamoxifeno. Otro beneficio del uso de tamoxifeno fue la reducción en el número de fracturas, con 47 en las mujeres tratadas con tamoxifeno, en comparación con 71 en el grupo tratado con placebo. Estos beneficios se vieron acompañados de un aumento en la incidencia de cáncer de endometrio y episodios trombóticos en las mujeres de 50 años o más. Hubo 33 casos de cáncer de endometrio y 99 episodios vasculares (incluidos 17 casos de embolia pulmonar y 30 casos de trombosis venosa profunda) en las mujeres que recibieron tamoxifeno en comparación con 14 cánceres de endometrio y 70 episodios vasculares (incluidos 6 casos de embolia pulmonar y 19 casos de trombosis venosa profunda) en las mujeres tratadas con placebo.[84]

Una actualización de los resultados del BCPT después de siete años de seguimiento refleja resultados similares a los del informe inicial.[85] El seguimiento fue más completo para el grupo de tamoxifeno que para el grupo de placebo, debido a una tasa más alta de abandono entre las mujeres del grupo de placebo después de la terminación prematura del estudio. Por otra parte, las mujeres que recibieron placebo tuvieron la opción de tomar tamoxifeno o de participar en el Study of Tamoxifen and Raloxifen (STAR), y 32% optaron por participar. Las tasas de cáncer de mama disminuyeron entre las mujeres en el grupo tratado con placebo entre el sexto y el séptimo año de seguimiento. El RR de significación estadística de 43% para el cáncer de mama invasivo persistió durante el seguimiento, pese a la incorporación de mujeres en el grupo tratado con placebo. La tasa de cáncer de mama invasivo en mujeres en el grupo de placebo fue de 6,29 por 1.000, en comparación con 3,59 por 1.000 en las mujeres del grupo de tamoxifeno, para una reducción del riesgo de 0,27%. Los beneficios y riesgos del tamoxifeno no fueron significativamente diferentes de los del informe original, con un beneficio persistente de las reducciones en el número de fracturas y riesgos persistentes de cáncer de endometrio, trombosis y operación de cataratas. No se observó un beneficio general en cuanto a la mortalidad después de siete años de seguimiento (RR = 1,10; IC 95%, 0,85–1,43).

Se llevaron a cabo otros ensayos de tamoxifeno para la prevención primaria del cáncer de mama.[86-88] Los análisis iniciales de dos ensayos más pequeños, uno en el Reino Unido (UK),[86] y el otro principalmente en Italia,[87] no revelaron ningún efecto protector, quizá debido a las diferencias entre las poblaciones destinatarias y los diseños de los estudios, y aquellos en el estudio de los EE.UU. El estudio del UK se enfocó en 2.471 mujeres con un aumento del riesgo de cáncer de mama debido a sus antecedentes familiares por el mismo cáncer o cáncer de ovario; alrededor de 36% de las participantes provenían de familias que tenían una probabilidad superior a 80% de portar un gen de susceptibilidad al cáncer de mama. Tras una mediana de seguimiento de casi seis años, no se detectó ningún efecto protector del tamoxifeno (RR = 1,06). El seguimiento posterior muestra que con una mediana de 13 años, no hubo una reducción estadística significativa del riesgo de cáncer de mama en el grupo de tamoxifeno en comparación con el grupo de placebo (CRI = 0,78; IC 95%, 0,58–1,04). Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama positivo para RE se redujo significativamente en el grupo de tratamiento (CRI = 0,61; IC 95%, 0,43–0,86), efecto que se observó de forma predominante en el período postratamiento.[89] El estudio italiano se enfocó en 5.408 mujeres sometidas a histerectomía y que se describieron como mujeres de “riesgo bajo a normal”. En el informe inicial, tras una mediana de seguimiento de cerca de 4 años, no se observó un efecto protector del tamoxifeno. En un seguimiento más prolongado y el análisis de subgrupos en el ensayo italiano, se encontró un efecto protector del tamoxifeno entre las mujeres con riesgo alto de cáncer de mama positivo al receptor de hormonas (RR = 0,24; IC 95%, 0,10–0,59) y entre las mujeres tratadas con TH durante el ensayo (RR = 0,43; IC 95%, 0,20–0,95).[90,91]

El último ensayo con tamoxifeno para la prevención primaria del cáncer de mama fue el International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I). En este ensayo se asignó al azar a 7.152 mujeres de 35 a 70 años que tenían un riesgo mayor de cáncer de mama a recibir tamoxifeno (20 mg/día durante 5 años) o placebo.[88] Tras una mediana de seguimiento de 50 meses, 32% menos de mujeres (IC 95%, 8%–50%) en el grupo de tamoxifeno que en el grupo de placebo presentaron cáncer de mama (invasivo más carcinoma in situ, con una reducción absoluta de 6,75 a 4,6 cánceres de mama por 1.000 años-mujer). La reducción del RR en el cáncer de mama invasivo positivo para RE fue de 31%; no hubo reducción de los cánceres negativos para RE. En este ensayo, pero en ninguno de los otros ensayos con tamoxifeno, hubo un exceso de mortalidad por todas las causas en el grupo de tamoxifeno (25 vs. 11; P = 0,028), que los autores atribuyeron a la casualidad. El efecto profiláctico del tamoxifeno en el cáncer de mama persistió después del tratamiento activo, con 27% menos mujeres en el grupo de tamoxifeno que presentaron cáncer de mama, que las mujeres en el grupo de placebo (142 vs. 195 casos, respectivamente; RR = 0,73, IC 95%, 0,58–0,91) durante todo el período de estudio después de una mediana de seguimiento de otros 46 meses.[92] En este informe, la mayor parte del tiempo de seguimiento adicional se acumuló tras la interrupción del tratamiento activo en el grupo de tratamiento.

Se realizó un metanálisis del informe inicial de estos ensayos de prevención primarios y los resultados revelaron una reducción de 38% en la incidencia del cáncer de mama sin heterogeneidad de significación estadística.[82] Los tumores positivos para RE se redujeron en 48%. Las tasas de cáncer de endometrio aumentaron (RR consensuado = 2,4; IC 95%, 1,5–4,0), al igual que los episodios tromboembólicos venosos (RR = 1,9; IC 95%, 1,4–2,6). Ninguno de estos ensayos de prevención primaria se diseñó para detectar diferencias en la mortalidad por el cáncer de mama.

Las decisiones de tratamiento son complejas y se necesitan individualizar, con la ponderación de la probabilidad estimada de una mujer de reducir los riesgos de cáncer de mama y fracturas, contra la posibilidad de sufrir efectos secundarios nocivos, algunos que estos mortales. Se calcularon los riesgos y los beneficios de la administración de tamoxifeno en las mujeres de acuerdo con la edad, la raza y el grupo de riesgo sobre la base de los resultados del BCPT, análisis adicionales de riesgos y beneficios, así como la revisión de la literatura médica.[93] Dado que los efectos adversos del tamoxifeno aumentan con la edad, este es más beneficioso para mujeres menores de 50 años que presentan un aumento en el riesgo de cáncer de mama. En general, el beneficio o el riesgo neto dependen de la edad, si una mujer conserva el útero y el riesgo de referencia de cáncer de mama.

Las mujeres con antecedentes de carcinoma ductal in situ (CDIS) presentan un aumento del riesgo (3,4%) de cáncer de mama contralateral, pero no estuvieron aptas para participar en el BCPT debido a ensayos de tratamiento que rivalizaban. Sin embargo, en un ensayo de tratamiento para el CDIS, 13,4% de las mujeres tratadas con tumorectomía y radiación presentaron episodios de cáncer de mama en un período aproximado de seis años, en comparación con 8,2% de quienes también recibieron tamoxifeno.[94] En el ensayo controlado aleatorizado (ECA) National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-24, se evaluó el beneficio de agregar tamoxifeno a la tumorectomía parcial y la radioterapia para mujeres con CDIS.[94] El riesgo de todos los episodios de cáncer de mama, invasivo y no invasivo, se redujo con el tamoxifeno (cociente de tasa = 0,63; IC 95%, 0,47–0,83); el riesgo de cáncer de mama contralateral (invasivo o no invasivo) relacionado con el tamoxifeno fue de 0,49 (IC 95%, 0,26–0,87). A la luz de los resultados del ensayo NSABP B-24 y el BCPT, es razonable considerar el uso de tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres con CDIS.

Además del tamoxifeno, se propusieron otras manipulaciones hormonales para modular la producción de los factores de crecimiento de las células mamarias mediante la supresión de la función ovárica [95] o la modificación del entorno hormonal endógeno.[96] La lista de sustancias quimiopreventivas aptas para la prevención del cáncer de mama es extensa.

El clorhidrato de raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (MSRE) que tiene efectos antiestrogénicos en el tejido mamario y endometrial, y efectos estrogénicos en los huesos, el metabolismo de los lípidos y la coagulación de la sangre.[97] En la Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE), un ensayo aleatorizado doble ciego, se evaluó a 7.705 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis entre 1994 y 1998 en 180 centros clínicos de los Estados Unidos. El efecto en la incidencia del cáncer de mama fue un criterio de valoración secundario, por lo que se debe ser cauto en su consideración. Tras una mediana de seguimiento de 47 meses, el riesgo de cáncer de mama invasivo disminuyó 72%.[98] Se notificó cáncer de mama en 79 mujeres y se confirmó en 77. El cáncer de mama invasivo se manifestó en 39 mujeres tratadas con placebo y en 22 que se asignaron al azar a uno de los dos grupos tratados con raloxifeno (120 mg de raloxifeno por día o 60 mg de raloxifeno (RR = 0,25; IC 95%, 0,17–0,45; 4,7–1,3 cánceres de mama invasivos por 1.000 años-mujer en los grupos de tratamiento con placebo y combinado, respectivamente). El CDIS se presentó en cinco mujeres tratadas con un placebo y en 11 mujeres tratadas con raloxifeno. Tras combinar las manifestaciones no invasivas e invasivas de cáncer, el RR de cáncer de mama en las mujeres en el grupo de raloxifeno fue de 0,38 (IC 95%, 0,24–0,58; 5,3–1,9 cánceres de mama por 1.000 años-mujer en los grupos de placebo y tratamiento combinado, respectivamente). Al igual que el tamoxifeno, el raloxifeno redujo el riesgo de cáncer de mama positivo para RE, pero no el de cáncer de mama negativo para RE. De manera similar al tamoxifeno, el raloxifeno se relaciona con un exceso de riesgo de sofocos y episodios tromboembólicos. El riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) fue 2,4 veces más alto en mujeres asignadas a los grupos de raloxifeno en comparación con el grupo de placebo. Una mujer (en el grupo tratado con 60 mg de raloxifeno) murió como consecuencia de embolia pulmonar. La diferencia fue pequeña en la tasa de enfermedad tromboembólica venosa entre los grupos tratados con 60 y 120 mg (3,32–3,63 episodios por 1.000 años-mujer, respectivamente). No se observó un exceso de riesgo de cáncer de endometrio tras 47 meses de seguimiento; se presentaron cinco casos entre mujeres en el grupo de placebo (0,77 casos por 1.000 años-mujer), cinco casos entre las mujeres tratadas con 60 mg de raloxifeno (0,77 casos por 1.000 años-mujer) y cuatro casos entre mujeres tratadas con 120 mg de raloxifeno (0,60 casos por 1.000 años-mujer). El raloxifeno no aumentó el riesgo de hiperplasia endometrial.[99] De las 1.781 mujeres sometidas a ecografía transvaginal en el momento inicial que tuvieron por lo menos una prueba de seguimiento, el espesor del endometrio aumentó 0,01 mm en promedio en los grupos de raloxifeno y disminuyó 0,27 mm en el grupo de placebo después de tres años de seguimiento (P < 0,01 para la diferencia entre los dos grupos). Sesenta participantes (10,1%) del grupo de placebo y 168 mujeres (14,2%) de los grupos de raloxifeno (P = 0,02) presentaron un espesor endometrial mayor a 5 mm en por lo menos una ecografía de seguimiento. Entre las 196 mujeres que conservaban el útero (48 en el grupo de placebo y 148 en el grupo de raloxifeno), hubo tres casos de hiperplasia y dos casos de cáncer de endometrio en el grupo de placebo, y tres casos de hiperplasia y dos casos de cáncer de endometrio en el grupo de raloxifeno combinado. Los análisis de los subgrupos tras cuatro años de seguimiento indican que, entre las mujeres con osteoporosis, el raloxifeno reduce la incidencia del cáncer de mama en aquellas con riesgo más alto y más bajo de presentarlo.

En una ampliación del estudio MORE, el estudio Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE), se continuó estudiando a casi 80% de las participantes en MORE en los grupos aleatorizados durante los cuatro años posteriores a los primeros cuatro años de MORE. Si bien hubo una mediana de intervalo de 10 meses entre los dos estudios y solo cerca de 55% de las mujeres cumplieron con las indicaciones de los medicamentos asignados, el grupo tratado con raloxifeno continuó presentando una incidencia más baja de cáncer de mama invasivo. Al igual que en MORE, este efecto fue resultado de una reducción en el cáncer de mama invasivo positivo para RE, pero no en el cáncer de mama invasivo negativo para RE. No hubo reducción en cáncer de mama no invasivo. La reducción general en el cáncer de mama invasivo durante los ocho años de MORE y CORE fue de 66% (CRI = 0,34; IC 95%, 0,22–0,50); la reducción para el cáncer de mama positivo para RE fue de 76% (CRI = 0,24; IC 95%, 0,15–0,40).[100]

El ensayo Raloxifene Use for the Heart fue un ensayo aleatorizado controlado con placebo para evaluar los efectos del raloxifeno en la incidencia de episodios coronarios y cáncer de mama invasivo. El raloxifeno, de manera similar a lo observado en los estudios MORE y CORE, redujo el riesgo de cáncer de mama invasivo (CRI = 0,56; IC 95%, 0,38–0,83). La tasa anualizada de cáncer de mama invasivo en el grupo de raloxifeno fue de 0,20%, en comparación con 0,29% en el grupo de placebo. El raloxifeno no redujo el riesgo de cáncer de mama negativo para RE o de cáncer de mama no invasivo. La tasa anualizada de cáncer de mama invasivo en el grupo de raloxifeno fue de 0,04% en comparación con 0,02% en el grupo de placebo.[101]

En STAR (NSABP P-2), se compararon el tamoxifeno y el raloxifeno en 19.747 mujeres de riesgo alto durante una mediana de seguimiento de 3,9 años. El principal resultado a medir fue la incidencia del cáncer de mama, que fue casi igual a la del cáncer invasivo, pero favoreció al tamoxifeno para el cáncer no invasivo. Los episodios adversos de cáncer de cuello uterino, episodios trombótico venosos y las cataratas fueron más comunes en las mujeres tratadas con tamoxifeno, y no hubo diferencia en los episodios de cardiopatías isquémicas, derrames cerebrales o fracturas.[102] Para los síntomas relacionados con el tratamiento de dispareunia, problemas osteomusculares y aumento de peso resultó favorecido el tamoxifeno; mientras que para la expulsión vasomotriz, los síntomas de control de la vejiga, los síntomas ginecológicos y los calambres en las piernas resultó favorecido el raloxifeno.[103]

Incidencia de resultados por 1.000 mujeres
 Tamoxifeno Raloxifeno RR, IC 95% 
IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; TEV = tromboembolia venosa
Cáncer de mama invasivo4,34,411,02, 0,82–1,28
Cáncer de mama no invasivo1,512,111,4, 0,98-2,00
Cáncer uterino2,01,250,62, 0,35-1,08
TEV3,82,60,7, 0,68-0,99
Cataratas12,39,720,79, 0,68-0,92
Incidencia de síntomas (escala de 0 a 4)
Favorece al tamoxifeno
Dispareunia0,680,78P < 0,001
Problemas osteomusculares1,101,15P = 0,002
Aumento de peso0,760,82P < 0,001
Favorece al raloxifeno
Síntomas vasomotores0,960,85P < 0,001
Síntomas de control de vejiga0,880,73P < 0,001
Calambres en las piernas1,100,91P < 0,001
Problemas ginecológicos0,290,19P < 0,001

Inhibición o inactivación de la aromatasa

Otra clase de fármacos, disponibles comercialmente para el tratamiento del cáncer de mama con sensibilidad hormonal, también pueden prevenir el cáncer de mama. Estas tres sustancias interfieren con la enzima suprarrenal aromatasa, que es responsable de la producción de estrógeno en las mujeres posmenopáusicas. El anastrozol (Arimidex) y el letrozol (Femara) inhiben la actividad de la aromatasa, mientras que el exemestano (Aromasin) inactiva la enzima. Los tres fármacos tienen efectos secundarios similares y, de manera infrecuente, provocan fatiga, artralgia y mialgia. La densidad mineral ósea puede disminuir y la tasa de fracturas aumentar, posiblemente debido a la disminución de la densidad ósea.

Los tres fármacos disminuyen la incidencia de cánceres de mama nuevos en mujeres con antecedentes de cáncer de mama. En el ensayo Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC), se comparó el anastrozol, el tamoxifeno y su combinación cuando se usa la TH como un adyuvante después del tratamiento del cáncer de mama primario.[104] Las pacientes tratadas con anastrozol tuvieron una tasa de recidiva locorregional y a distancia de 7,1%, en comparación con 8,5% para las tratados con tamoxifeno y de 9,1% para la combinación. Un resultado más llamativo fue la disminución de la tasa de cánceres de mama primarios contralaterales (0,4% vs. 1,1% vs. 0,9%). En otro ensayo se analizó la administración de letrozol comparado con placebo en 5.187 mujeres con cáncer de mama, tras cinco años de tratamiento con tamoxifeno adyuvante.[105] Tras una mediana de seguimiento de solo 2,5 años se dio por finalizado el estudio porque se habían cumplido los criterios de valoración de la eficacia definidos previamente. Las pacientes tratadas con letrozol no solo tuvieron una incidencia más baja de recidiva locorregional y a distancia del cáncer, sino que además tuvieron una tasa de cáncer de mama contralateral más baja (14 vs. 26). En un tercer ensayo, se asignó al azar a 4.742 mujeres que ya habían recibido tamoxifeno adyuvante durante dos años. Las mujeres continuaron con el tamoxifeno o cambiaron a exemestano.[106] Al cabo de una mediana de seguimiento de 2,4 años, las mujeres asignadas a recibir exemestano presentaron una disminución del riesgo de recidiva local o metastásica, y una disminución del riesgo de un nuevo cáncer de mama contralateral primario (9 vs. 20 mujeres).

En un ensayo clínico aleatorizado (ECA) se notificó el efecto de los inhibidores de la aromatasa para prevenir el cáncer de mama invasivo en mujeres sin antecedentes de cáncer de mama. En este estudio, se asignó al azar a 4.560 mujeres de 35 años y más con por lo menos un factor de riesgo (por ejemplo, mujeres de 60 años y más o las que tenían un riesgo de Gail a 5 años >1,66%, o antecedentes de CDIS con mastectomía) a recibir 25 mg de exemestano diario o un placebo. Tras una mediana de seguimiento de 35 meses, 32 de las 2.275 mujeres en el grupo de placebo se diagnosticaron con cáncer de mama invasivo, en comparación con 11 mujeres en el grupo de exemestano (CRI = 0,35; IC 95%, 0,18–0,70; NNT, cerca de 100 durante 35 meses). Hubo un aumento leve en los efectos adversos en el grupo tratado con exemestano, en comparación con el grupo de placebo, principalmente sofocos (aumento, 8%) y fatiga (aumento, 2%). No hubo diferencia en la aparición de fracturas o episodios cardiovasculares.[107]

El International Breast Cancer Intervention Study II (IBIS-II) asignó de manera aleatorizada a 3.864 mujeres posmenopáusicas con riesgo aumentado de presentar cáncer de mama para recibir anastrazoldiario (1 mg) o placebo por 5 años.[108] La definición de riesgo alto varió por edad y se definió por el riesgo relativo en comparación con la población general: las mujeres entre 40 y 44 años tenían que presentar un RR de 4 o más alto; las mujeres entre 45 y 60 años tenían que presentar un RR de 2,0; y las mujeres entre 60 y 70 años tenían que presentar un RR de 1,5 o más. Por otro lado, las mujeres con un cálculo de 10 años con tasa de riesgo de 5% o más de presentar cáncer de mama (según el modelo de Tyer-Cuzick) eran aptas para su inclusión. Las mujeres con CDIS diagnosticado dentro de los seis meses y tratadas con mastectomía unilateral eran idóneas para el ensayo, y 326 se asignaron al azar. Luego de una mediana de seguimiento de 5 años, se presentaron menos cánceres de seno (invasivo y DCIS) en el grupo bajo tratamiento con anastrozol que en el grupo de placebo (CRI = 0,47; IC 95%, 0,32–0,68). El riesgo de receptores hormonales positivos, pero no formas hormonales negativas del cáncer, se redujeron. Con base en la incidencia acumulada que se pronosticó por más de 7 años, el número de mujeres de riesgo alto (según la elegibilidad de criterio del IBIS-II) necesitaba tratar durante 5 años para prevenir un cáncer de mama en 7 años de seguimiento se calculó en 36 (IC 95%, 33–44). Las mujeres en tratamiento con anastrazol tuvieron más probabilidades que las que recibieron placebo de presentar síntomas musculoesqueléticos, como artralgias (51 vs. 46%), rigidez articular (7 vs. 5%), dolor de los pies o las manos (9 vs. 8%) , y el síndrome de túnel carpiano (3 vs. 2%); hipertensión (5 vs. 3%); síntomas vasomotores (57 vs. 49%); y sequedad de los ojos (4 vs. 2%). La relación entre el dolor de los pies y de las manos con el tratamiento de anastrazol, presentó una importancia en la estadificación estadística; todos los demás efectos secundarios mencionados anteriormente estuvieron relacionados de manera estadísticamente significativa con el anastrozol como tratamiento.

Mastectomía profiláctica

Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo para evaluar la repercusión de la mastectomía profiláctica bilateral en la manifestación subsiguiente de cáncer de mama entre las mujeres con riesgo alto y moderado, con base en los antecedentes familiares.[109] La mayoría de las mujeres en la serie retrospectiva (90%) se sometió a mastectomía subcutánea, en lugar de total, el cual es el procedimiento preferido para la extirpación máxima del tejido mamario. La mediana de seguimiento tras la operación fue de 14 años. Todas las mujeres incluidas en el informe tenían antecedentes familiares de cáncer y se clasificaron de riesgo alto o moderado para cáncer de mama según el patrón en la familia. Se calcularon los casos previstos de cáncer de mama para mujeres de riesgo moderado y alto con el modelo de Gail y las tasas de este cáncer observadas entre hermanas de los probandos. La reducción del riesgo para las mujeres con riesgo moderado fue de 89%; para las mujeres de riesgo alto, la reducción osciló entre 90 y 94%, según el método utilizado para calcular las tasas previstas de cáncer de mama. La reducción del riesgo de muerte a raíz del cáncer de mama osciló entre 100% para las mujeres de riesgo moderado, y 81% para las mujeres de riesgo alto. Se desconocía la información sobre la situación de mutación del BRCA1 o BRCA2. Si bien este estudio ofrece los mejores pruebas a la fecha con respecto a la operación profiláctica la cual proporciona beneficios a pesar del hecho que aún queda cierta cantidad de tejido mamario después de la operación, algunos factores pueden sesgar el cálculo del beneficio.[110] Los criterios que se usan para clasificar a las mujeres de riesgo alto comprenden a las mujeres de familias clasificadas incorrectamente como hereditarias de un patrón dominante autosómico y mujeres de familias que heredaron el síndrome sin riesgo alto debido a que no heredaron el genotipo de susceptibilidad. Estos factores tenderían a sobreestimar los beneficios de la operación profiláctica. Sin embargo, gran parte de las mujeres que se sometieron a una operación profiláctica nunca habría presentado cáncer de mama. De este modo, muchas recibieron tratamiento por las pocas que realmente se beneficiaron con la prevención del cáncer de mama. Entre las 425 mujeres con riesgo moderado que se sometieron a mastectomía profiláctica, el número calculado de casos de cáncer de mama previsto fue de 37,4; entre las 214 mujeres de alto riesgo, los cálculos oscilaron entre 30,0 y 52,9, según el modelo empleado para calcular la manifestación de cáncer de mama. De este modo, la mastectomía bilateral profiláctica como opción entre las mujeres, debe ponderarse junto con la evaluación del riesgo de cáncer y la orientación sobre todas las opciones preventivas, que ahora incluyen al tamoxifeno como fármaco preventivo.[84]

Los estudios de los perjuicios de la mastectomía profiláctica son retrospectivos. La mayoría de las mujeres informaron sentir alivio de la ansiedad sobre el cáncer de mama y pocas estuvieron insatisfechas con su decisión de someterse al procedimiento.[111] Una tasa de insatisfacción más alta se presentó entre las mujeres que escogieron la reconstrucción, en comparación con las que no lo hicieron.[112]

Ooforectomía profiláctica

En las mujeres de riesgo alto debido a las mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2 que se sometieron a ooforectomía profiláctica para prevenir el cáncer de ovario se encontró una incidencia más baja del cáncer de mama que en las portadoras de la mutación ajustadas por la edad que no se sometieron a la ooforectomía profiláctica.[113-115] Las reducciones notificadas en el RR fueron aproximadamente de 50%. Sin embargo, estos estudios de observación se confunden por el sesgo de selección, las relaciones familiares entre las pacientes y los controles, las indicaciones de ooforectomía y la información inadecuada sobre la administración de hormonas. En un estudio prospectivo de cohortes ,se confirmó una reducción del riesgo de cáncer de mama de cerca de 50% con ooforectomía profiláctica y una reducción mayor en las portadoras de la mutación de BRCA2, en comparación con las portadoras de BRCA1.[116]

Estos hallazgos son similares a los obtenidos en mujeres que se sometieron a la castración por diagnósticos no oncológicos. Las mujeres que se tratan con radiación torácica y que se sometieron a radioterapia o quimioterapia, que suele llevar a la ablación de los ovarios, también tienen resultados similares.

Fenretinida

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico de fase III para comparar el uso de fenretinida con la ausencia de tratamiento en 2.867 mujeres que recibieron tratamiento local para el cáncer de mama en estadio 0 (CDIS) o estadio I (T1–T2, N0, M0; T = tumor, N = ganglio, M = metástasis). En el análisis a ocho años no se observó diferencia en el cáncer de mama contralateral o ipsolateral, pero un análisis posterior especial reveló efectos diferenciales en las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.[117] En un análisis posterior a los 15 años de las 1.739 mujeres inscritas en el centro organizador, se confirmó el efecto beneficioso en las mujeres premenopáusicas, con una reducción de cánceres contralaterales e ipsolaterales, CRI = 0,62 (IC 95%, 0,46–0,83). El efecto beneficioso dependió de la edad, con el logro del mayor grado de beneficio en las mujeres más jóvenes.[118] Aunque la administración diaria de 200 mg diarios de fenretinida se interrumpió durante tres días cada mes, hubo una incidencia acumulada de adaptación a la oscuridad de grado bajo (es decir, ceguera nocturna) y trastornos dermatológicos. Al igual que con cualquier análogo de la vitamina A, las mujeres que toman este fármaco deben evitar quedar embarazadas debido a los posibles efectos teratogénicos.

Factores relacionados no comprobados o refutados

Aborto

Se indicó que el aborto es una causa de cáncer de mama posterior. Los estudios que muestran una relación utilizaron información obtenida en poblaciones en las que el aborto inducido tenía un estigma social o religioso, notificación diferencial del aborto anterior por parte de pacientes con cáncer de mama y controles. Pero los ensayos realizados en entornos sociales en los que se acepta el aborto no revelaron una relación con el cáncer de mama.[119-124]

Se realizó un metanálisis de mujeres de 53 estudios en 16 países con leyes liberales sobre el aborto.[125] Los análisis se hicieron por separado en 44.000 mujeres con cáncer de mama que tenían información sobre el aborto recopilada prospectivamente (es decir, 13 estudios), en comparación con 39.000 mujeres con cáncer de mama en quienes se recopiló la información de manera retrospectiva (es decir, 40 estudios). El RR de cáncer de mama para las mujeres con aborto espontáneo fue de 0,98 (IC 95%, 0,92–1,04 para quienes se recopilaron datos prospectivos y de 0,94–1,02 para datos retrospectivos). El RR después de un aborto inducido fue de 0,93 (IC 95%, 0,89–0,96; P = 0,0002) si la información se recopiló prospectivamente, pero de 1,11 (IC 95%, 1,06–1,16) si esta se recopiló retrospectivamente. Se realizaron otros análisis del número y el momento de los embarazos abortados, pero ninguno mostró una relación significativa con el cáncer de mama.[125]

Anticonceptivos orales

Los anticonceptivos orales se relacionaron con un aumento pequeño del riesgo de cáncer de mama en las consumidoras actuales que disminuye con el tiempo.[126] En un estudio de casos y controles bien realizado, no se observó una relación entre el riesgo de cáncer de mama y el consumo de anticonceptivos orales con respecto a cada uso, la duración del uso o la proximidad temporal del uso.[127]

En otro estudio de casos y controles no se encontró un aumento del riesgo de cáncer de mama relacionado con el uso de anticonceptivos inyectables o implantables de progestina sola en mujeres de 35 a 64 años.[128]

Factores ambientales

Resulta polémico determinar si las exposiciones ocupacionales, ambientales o químicas tienen un efecto en el riesgo de cáncer de mama. Si bien algunos resultados indican que las exposiciones a los organoclorados, como aquellas relacionadas con insecticidas, se podrían vincular con un aumento del riesgo de cáncer de mama,[129,130] otros estudios de casos y controles y de casos y controles insertados no lo hacen.[131-136] Los estudios en los que se notifican relaciones positivas fueron incongruentes en la identificación de los organoclorados responsables. Algunas de estas sustancias tienen efectos estrogénicos débiles, pero su efecto en el cáncer de mama continúa sin probarse. En 1972, se prohibió en los Estados Unidos el uso de dicloro difenil tricloroetano y, en 1977, se interrumpió la producción de bifenilos policlorinados.

Alimentación y vitaminas

Una alimentación con bajo contenido de grasas podría influir en el riesgo de cáncer de mama a través de mecanismos hormonales. Los estudios ecológicos muestran una correlación positiva entre las tasas internacionales de mortalidad por cáncer de mama ajustadas por edad y el consumo per cápita calculado de grasas en la alimentación.[137] Los resultados de los estudios de casos y controles fueron mixtos. En un análisis conjunto de los resultados de siete estudios de cohortes, no se encontraron pruebas de una relación entre el consumo total de grasas en la alimentación y el riesgo de cáncer de mama.[138] Se realizó un estudio controlado aleatorizado de modificación de la dieta entre 48.835 mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años que también participaron en WHI. La intervención promovió una meta de reducción del consumo total de grasas de 20% con el consumo de cinco porciones diarias de verduras y frutas, y seis porciones diarias de granos. El grupo de intervención logró reducir el consumo de grasas en aproximadamente 10% durante más de 8,1 años de seguimiento y se determinó que el grupo tenía concentraciones de estradiol y gamma-tocoferol más bajas pero no se mostró ningún aumento de peso. La incidencia del cáncer de mama invasivo fue levemente inferior en el grupo de la intervención, con un CRI de 0,91 (IC 95%, 0,83–1,01).[139] Dado que el grupo de intervención también perdió peso inicialmente en relación con el grupo de control, no queda claro si la reducción del consumo de grasas en la alimentación o la reducción de peso tiene algún efecto posible en la disminución del cáncer de mama.[140] Del mismo modo, no se derivó ningún beneficio de una alimentación con bajo consumo de grasas para toda la mortalidad por cáncer, mortalidad general o enfermedad cardiovascular.[141]

Se analizó el consumo de frutas y verduras en cuanto a algún efecto protector del cáncer de mama.[142] Un análisis combinado de datos sobre la alimentación de adultos derivado de ocho estudios de cohortes, que incluyó a 351.823 mujeres en quienes se presentaron 7.377 casos nuevos de cáncer de mama, ofrece poco respaldo a la relación.[143] Al examinar los datos de la alimentación como una variable continua (con base en el consumo de gramos al día), no hubo relación con el cáncer de mama. Al comparar los cuartiles más altos y más bajos del consumo, los RR multifactoriales combinados del cáncer de mama fueron 0,93 (IC 95%, 0,86–1,00) para el total de frutas, 0,96 (IC de 95%, 0,89–1,04) para el total de verduras y 0,93 (IC de 95%, 0,86–1,00) para el total combinado de frutas y verduras. Por otra parte, no se observó ninguna relación de significación estadística entre ninguna de las frutas y verduras específicas que se analizaron y el riesgo de cáncer de mama.

No se realizó ningún ensayo aleatorizado de prevención para examinar el efecto del consumo de frutas y verduras en la incidencia del cáncer de mama, pero los datos sobre la falta de una relación entre el consumo de frutas y verduras y la prevención del cáncer de mama están sustentados por resultados del Women's Healthy Eating and Living Randomized Trial.[144] Si bien el ensayo fue un estudio de prevención secundaria, los resultados incluyeron cánceres de mama primarios nuevos. Se inscribieron más de 3.000 mujeres y se las asignó al azar a un régimen de consumo intenso de frutas y verduras, alto contenido de fibra y bajo contenido de grasas, o un grupo de comparación que recibía materiales impresos sobre las pautas alimentarias de “5 por día”. Ambos grupos estaban consumiendo más de siete porciones de verduras y frutas al inicio del estudio. Se controló el aumento en el consumo de frutas y verduras mediante evaluación alimentaria y mediciones séricas de las concentraciones de carotenoide. Tras una mediana de seguimiento de 7,3 años, no hubo reducción en los cánceres primarios nuevos (43 cánceres de mama primarios entre los 1.537 asignadas al azar a la intervención, en comparación con 35 cánceres de mama primarios nuevos en 1.551 asignadas al azar al grupo de comparación). No hubo diferencia en la supervivencia sin enfermedad entre los dos grupos y tampoco la hubo en la supervivencia general.

En estudios o ensayos clínicos, se analizó la función posible de micronutrientes específicos para la reducción del riesgo de cáncer de mama, con la enfermedad cardiovascular y el cáncer como resultados. En el Women’s Health Study, un ensayo aleatorizado con 39.876 mujeres, no se identificó ninguna diferencia en la incidencia del cáncer de mama a los dos años entre las mujeres asignadas al tratamiento con betacaroteno comparado con placebo.[145] En este mismo estudio, no se observó ningún efecto general en cuanto al cáncer entre las mujeres que tomaban 600 UI de vitamina E en días alternos.[146] En el Women’s Antioxidant Cardiovascular Study (WACS), se examinó el cáncer total y el cáncer de mama invasivo como resultados secundarios, seguidos de la complementación con vitamina C, vitamina E o betacaroteno, que se asignaron al azar conforme a un diseño factorial de 2 × 2 × 2.[147] Se reclutó a mujeres del Women’s Health Study principal, que estaban aptas para el ensayo si presentaban enfermedad cardiovascular o al menos tres factores de riesgo cardíaco. Se inscribió un total de 8.171 mujeres. Para el análisis del resultado en cuanto al cáncer, se excluyó a las mujeres que tenían antecedentes de cáncer (n = 544). Ni la incidencia total del cáncer ni la de cáncer de mama presentaron diferencia en cuanto a la significación estadística entre los grupos que recibieron complementación y el grupo de placebo. Dos años después de la inscripción en WACS, un subconjunto de mujeres participantes que no estaban dispuestas a tomar ácido fólico y vitamina B6 o vitamina B12 (n = 5.442) se asignaron al azar a la complementación con una combinación de 1,5 mg de ácido fólico, 50 mg de vitamina B6 y 1 mg de B12, o placebo. Tras 7,3 años de tratamiento, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la incidencia del cáncer invasivo total o el cáncer de mama invasivo entre el grupo que recibió el complemento y el grupo de placebo.[148]

La fenretinida [149] es un análogo de la vitamina A que mostró reducir la carcinogénesis de la mama en estudios preclínicos. En un ensayo italiano de fase III, se comparó la eficacia de una intervención a cinco años con fenretinida y la ausencia de tratamiento en 2.972 mujeres, entre 30 y 70 años, con cáncer de mama en estadio I o CDIS extirpados quirúrgicamente. Durante una mediana de observación de 97 meses, no hubo diferencias en cuanto a la significación estadística entre la presentación de cáncer de mama contralateral (P = 0,642), cáncer de mama ipsilateral (P = 0,177), incidencia de metástasis a distancia, neoplasias malignas no mamarias y mortalidad por todas las causas.[117]

Tabaquismo activo y pasivo

Durante más de tres décadas se estudió la función potencial del tabaquismo activo en la etiología del cáncer de mama sin pruebas definidas que establecieran una relación.[150] A partir de mediados de la década de 1990, los estudios del consumo de cigarrillo y el cáncer de mama consideraron más cuidadosamente la exposición pasiva al humo de tabaco. En algunos de estos estudios, se observó que el tabaquismo activo y pasivo se relaciona con el riesgo de cáncer de mama, pero el consenso de la mayoría de los grupos de revisión continúa siendo que los datos no demuestran claramente que el consumo activo o pasivo de cigarrillos contribuye al riesgo de cáncer de mama.[150,151]

En un metanálisis reciente, se indica que no hay una relación general entre la exposición pasiva al humo del tabaco y el cáncer de mama, y que la metodología del estudio (determinación de la exposición tras el diagnóstico de cáncer de mama) puede ser responsable de las relaciones aparentes de los riesgos que se observan en algunos estudios.[152]

Estatinas

En dos metanálisis bien realizados de ECA [153] y de ECA junto con estudios de observación,[154] no se encontraron pruebas de que el uso de estatina aumente o reduzca el riesgo de cáncer de mama.

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